IGF2BP3通过双重调控FZD1/7增强三阴性乳腺癌干细胞特性及卡铂耐药性的机制研究

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)中癌症干细胞(CSCs)介导的化疗耐药难题，揭示了m6A阅读蛋白IGF2BP3通过稳定FZD1/7 mRNA激活β-catenin通路的关键机制。研究人员发现靶向FZD1/7的小分子抑制剂Fz7-21可显著削弱干细胞特性并增强卡铂敏感性，为克服TNBC治疗困境提供了新策略。该成果发表于《Cancer Treatment Reviews》，具有重要转化医学价值。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，其治疗困境主要源于癌症干细胞(CSCs)介导的化疗耐药和肿瘤复发。尽管N⁶-甲基腺苷(m⁶A)修饰已被证实参与调控肿瘤干细胞特性，但关键调控因子在TNBC中仍不明确。南京医科大学第一附属医院的研究团队通过系统研究，发现RNA结合蛋白IGF2BP3通过表观遗传调控机制成为破解这一难题的关键钥匙，相关成果发表在《Cancer Treatment Reviews》期刊。

研究采用TCGA-BRCA队列转录组分析结合流式分选技术筛选关键m⁶A调控因子，通过基因编辑、类器官培养和分子互作实验揭示机制，并利用患者来源组织样本进行临床验证。主要技术包括：荧光激活细胞分选(FACS)分离CSCs亚群、m⁶A-RIP测序鉴定靶标、双荧光素酶报告基因验证结合位点，以及小分子抑制剂功能回补实验等。

【Cells with high IGF2BP3 expression were enriched in CSCs of TNBC】
通过TCGA数据分析发现IGF2BP3表达与TNBC干细胞特征评分(RNAss)呈最强正相关。实验证实IGF2BP3在CD44⁺/CD24^-干细胞亚群中特异性高表达，敲除后使成球能力下降63.2%。

【Mechanistic insights】
m⁶A-RIP揭示IGF2BP3直接结合FZD1/7 mRNA的3'-UTR区，甲基转移酶RBM15介导的m⁶A修饰增强此结合。该互作使FZD1/7 mRNA半衰期延长2.1倍，促进FZD1-FZD7异源二聚体形成，进而驱动非磷酸化β-catenin(Ser37/Thr41)核转位。

【Therapeutic implications】
小分子抑制剂Fz7-21可模拟IGF2BP3敲除效果，使HRR关键蛋白RAD51表达降低71.4%。动物实验显示Fz7-21与卡铂联用使肿瘤体积缩小82.3%，显著优于单药组。

讨论部分强调该研究首次阐明IGF2BP3-FZD1/7-β-catenin轴在TNBC干细胞维持中的核心作用。临床意义在于：①提出靶向m⁶A调控网络的精准治疗新思路；②证实FZD1/7抑制剂可绕过IGF2BP3直接干预下游通路；③为开发化疗增敏方案提供理论依据。研究涉及的Fz7-21已进入临床前评估阶段，有望成为首个针对TNBC干细胞表观遗传调控的靶向药物。