阻断IL-6通过抑制STAT3信号通路下调PD-L1表达并缓解肺纤维化的机制研究

肺纤维化作为致死性肺部疾病，临床治疗手段极为有限。本研究针对IL-6/STAT3信号通路与PD-L1的调控关系展开探索，通过构建博来霉素(BLM)诱导的小鼠模型和TGF-β1刺激的人胚肺成纤维细胞(HFL1s)模型，证实阻断IL-6可显著下调PD-L1表达，并通过抑制STAT3通路减轻纤维化进程。该研究为肺纤维化治疗提供了IL-6/PD-L1双重靶点，具有重要转化医学价值。

　　

肺纤维化被称为"肺部的不治之症"，患者确诊后平均生存期仅2.5-3.5年，现有药物吡非尼酮和尼达尼布仅能延缓病程。更棘手的是，这种疾病的发病机制至今未明，就像一团纠缠的线团，科学家们仍在寻找那个关键的线头。在这个背景下，吉林大学基础医学院的研究团队将目光投向了两个明星分子——促炎因子IL-6（白细胞介素-6）和免疫检查点PD-L1（程序性死亡配体1）。

研究人员发现，在肺纤维化患者中，IL-6水平异常升高，而PD-L1这个原本在肿瘤免疫治疗中备受关注的分子，竟然也参与了纤维化进程。更令人惊讶的是，这两个分子之间可能存在某种隐秘的"对话"关系。为了验证这个大胆假设，研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究中，采用了双管齐下的策略：一方面用博来霉素构建小鼠肺纤维化模型，另一方面用TGF-β1（转化生长因子-β1）刺激人胚肺成纤维细胞建立体外模型。关键技术包括：支气管内滴注建模、蛋白质印迹分析、免疫组化染色、siRNA基因沉默等。

IL-6表达升高与肺纤维化模型
在博来霉素处理的小鼠肺组织和TGF-β1刺激的HFL1s中，IL-6表达显著增加，这与临床肺纤维化患者的病理特征一致。

阻断IL-6缓解肺纤维化
使用IL-6受体阻断剂托珠单抗(TCZ)治疗后，小鼠肺组织破坏明显减轻，胶原沉积减少，纤维化标志物α-SMA、Vimentin和Collagen I表达下调。

STAT3信号通路的关键作用
机制研究发现，TCZ通过抑制STAT3（信号转导和转录激活因子3）的磷酸化，阻断了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化(FMT)。当使用STAT3抑制剂Stattic时，观察到类似的抗纤维化效果；而STAT3激活剂Colivelin则能逆转TCZ的保护作用。

PD-L1的意外角色
研究首次揭示IL-6/STAT3轴可上调PD-L1表达，而敲低PD-L1同样能缓解纤维化。这提示PD-L1不仅是免疫检查点分子，更是纤维化进程的"加速器"。

这项研究的突破性发现在于，首次阐明了IL-6通过STAT3-PD-L1轴促进肺纤维化的分子机制。就像解开了肺纤维化复杂网络中的一个关键绳结，为开发新型靶向药物提供了双重靶点——既可阻断IL-6信号，又可抑制PD-L1功能。特别值得注意的是，研究中使用的TCZ已是临床批准用于类风湿关节炎的药物，这大大缩短了从实验室到病床的转化路径。对于数百万肺纤维化患者而言，这项研究犹如黑暗中的一束光，为开发更有效的联合治疗方案带来了希望。