基于非线性局部均值场近似的准反应系统动力学推断新方法及其在细胞分化研究中的应用

研究人员针对准反应系统中动力学参数估计的挑战，提出了一种非线性局部均值场近似(LMA)方法，解决了传统线性近似在长间隔观测数据中的偏差问题。该方法通过泰勒展开获得ODE解析解，结合非线性最小二乘优化，显著提升了参数估计精度和计算效率。仿真和恒河猴细胞分化数据验证显示，LMA在保持计算效率的同时，对系统刚性和大时间间隔数据具有独特优势。

　　

在生物化学和系统生物学领域，准反应系统的动力学建模一直是核心挑战。这类系统广泛存在于基因调控、细胞信号传导和代谢网络中，其本质是由多个化学物质通过非线性相互作用构成的复杂网络。传统基于随机微分方程(SDE)的建模方法虽然能捕捉系统的随机性，但在处理实际观测数据时面临两大困境：一是当观测时间间隔较大时，局部线性近似(LLA)会因忽略非线性效应产生显著偏差；二是现有非线性方法如矩闭合或贝叶斯推断往往计算复杂度极高，或仅限于特定类型的反应系统。这种矛盾在造血干细胞分化、肿瘤微环境演化等长周期生物过程中尤为突出——例如恒河猴实验中每月仅能获取1-2次血样，而细胞动态变化却持续发生。

为突破这一瓶颈，研究人员创新性地提出了局部均值场近似(LMA)方法。该方法的核心突破在于将泰勒展开应用于浓度空间而非时间维度，通过一阶近似将非线性ODE转化为具有解析解的形式。具体实现包含三大关键技术：(1)基于化学主方程推导系统均值动力学方程；(2)对反应速率函数进行浓度空间线性化；(3)构建非线性最小二乘框架嵌入解析解进行参数优化。相较于需要数值积分的传统方法，LMA直接获得显式解的特性使其兼具计算效率与抗刚性能力。

在循环化学反应网络的仿真实验中，研究团队设置了5种不同观测间隔(Δt=0.003-0.012)和5种时间点数量(T=10-50)的场景。结果显示：当Δt=0.012时，LLA方法对θ₁的估计偏差达38%，而LMA保持<5%；随着T从20增至50，LMA的标准误差下降符合1/√T规律，验证了方法的统计一致性。更引人注目的是，在比较实验中，LMA完成100次参数估计仅需2.1分钟，而相同条件下贝叶斯MCMC方法需要15.7分钟。

该方法在恒河猴造血干细胞分化研究中的应用进一步展现了其生物学价值。通过分析ZG66、ZH17和ZH33三只恒河猴的555个克隆追踪数据，研究团队成功重建了包含HSC→祖细胞→5种成熟血细胞(G/M/T/B/NK)的分化网络。与Xu等(2019)的广义矩方法相比，LMA对分化速率ν₁-ν₅的估计标准差降低42-67%，特别是对NK细胞分化率θ₅的估计，LMA给出的1200±90较矩方法的1200±210显著更精确。

这项发表于《Computer Standards》的研究为复杂生物系统的参数估计提供了新范式。其创新性主要体现在：(1)首次将浓度空间线性化思想引入准反应系统，突破了传统时间域近似的局限；(2)通过解析解与优化算法的结合，在保持精度的同时将计算复杂度从O(p³r³)降至O(p³)；(3)在恒河猴实验中验证了方法在真实生物系统的适用性。这些突破不仅为造血发育、肿瘤进化等长周期过程研究提供了新工具，其数学框架还可拓展至生态学、流行病学等领域的非线性系统建模。未来工作将聚焦于拓展至高阶反应系统，以及开发基于深度学习的加速算法。