ADAR1单倍剂量不足与持续小核糖核酸病毒RdRp双链RNA合成协同失调RNA编辑并引发多系统干扰素病

这篇研究揭示了ADAR1单倍剂量不足（haploinsufficiency）与持续小核糖核酸病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）介导的双链RNA（dsRNA）合成之间的协同作用，发现二者共同导致RNA编辑（A-to-I editing）异常并引发多系统干扰素病（interferonopathy）。研究通过构建RdRp转基因（RdRptg）小鼠模型，结合ADAR1单等位基因敲除（Adar+/–），首次在野生型MDA5背景下证明病毒聚合酶来源的dsRNA可驱动自身炎症性疾病发生，为理解ADAR1-MDA5轴在先天免疫调控中的作用提供了新视角。

　　

ADAR1单倍剂量不足与持续病毒RdRp活性协同破坏RNA编辑稳态

这项开创性研究通过精巧的遗传学模型，揭示了核酸传感通路中两个关键要素——ADAR1编辑酶和小核糖核酸病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的意外协同作用。当ADAR1单倍剂量不足遇上持续存在的病毒RdRp活性时，会引发RNA编辑的全局性失调，最终导致严重的多系统干扰素病。

RdRp^tg小鼠抵抗系统性红斑狼疮的诱导

研究人员首先观察到，表达TMEV病毒RdRp的转基因小鼠（RdRp^tg）展现出独特的免疫特征。这些小鼠虽然终身保持MDA5-MAVS通路的高活性状态和显著的干扰素刺激基因（ISG）上调，却意外地没有出现自身免疫病理表现。更令人惊讶的是，在BM12诱导的狼疮模型中，RdRp^tg小鼠表现出显著抵抗力——脾脏肿大程度减轻，生发中心B细胞、浆细胞和滤泡辅助性T细胞（Tfh）增殖减少，抗核抗体（ANA）水平降低。深入分析发现，这些小鼠的调节性T细胞（T_reg）数量显著增加，特别是效应型T_reg亚群，这可能是其维持免疫耐受的关键机制。

ADAR1 p150的补偿性上调

在分子水平上，RdRp^tg小鼠表现出ADAR1 p150亚型的显著上调，而组成型表达的p110亚型保持不变。ADAR1 p150作为干扰素诱导基因（ISG）的一员，其上调可能是机体应对持续dsRNA刺激的补偿机制。体外实验证实，在A549细胞中敲低ADAR1会增强RdRp诱导的ISG表达，暗示ADAR1在调控这一通路中的关键作用。

单等位基因缺失引发的多系统病变

当研究人员将RdRp^tg小鼠与Adar^+/–小鼠杂交时，获得了令人震惊的发现。虽然Adar^+/–单突变小鼠表型正常，但双杂合子（RdRp^tg/– Adar^+/–）却出现了严重的多系统病变：寿命缩短、生长迟缓、毛发早白、牙齿发育不良、骨骼异常等。这些特征与人类Singleton-Merten综合征（SMS）高度相似，后者是一种由MDA5功能获得性突变引起的干扰素病。

骨骼和牙齿的病理特征

通过μCT成像和力学测试，研究人员发现双杂合子小鼠的股骨长度显著缩短，皮质骨体积分数降低，力学性能下降。牙齿发育异常表现为小而下颌后缩的畸形门齿。这些骨齿异常与SMS患者的临床表现高度一致，但小鼠未出现SMS典型的心血管钙化和脑钙化。

转录组的极端干扰素特征

RNA-seq分析揭示，双杂合子小鼠表现出极端的ISG上调模式，其幅度是RdRp^tg小鼠的3-5倍。通路分析显示干扰素信号、神经炎症信号和模式识别受体（PRR）通路显著激活。特别值得注意的是，树突状细胞（DC）成熟相关基因在双杂合子中特异性上调，这可能是疾病发生的重要推动因素。

免疫细胞的异常激活

流式细胞分析显示，双杂合子小鼠的免疫系统呈现全面激活状态。所有主要免疫细胞类型都高表达抗病毒蛋白BST-2（Tetherin），单核细胞数量显著增加，单核源树突状细胞（moDC）的活化标志物CD80/86表达升高。这些改变与典型的自身炎症状态相符。

RNA编辑的全局性失调

全基因组编辑分析获得了最出人意料的发现：与预期相反，Adar单等位基因缺失的双杂合子小鼠反而表现出编辑位点和编辑基因数量的显著增加（50%-65%），且编辑模式异常。这些异常编辑主要集中在逆转录转座子（如LINE和SINE）区域，而ISG mRNA的编辑比例并未特别增加。这表明ADAR1的功能紊乱而非单纯表达量降低是疾病的关键驱动因素。

野生型MDA5的核酸驱动模型

这项研究的独特价值在于建立了一个完全由核酸（而非突变蛋白）驱动的自身炎症模型。与既往研究不同，该模型中MDA5和ADAR1均为野生型，更贴近绝大多数患者的实际情况。研究揭示了病毒RdRp产生的dsRNA与ADAR1编辑缺陷协同作用的新机制，为理解干扰素病的发病机制提供了新视角。

临床应用前景

研究发现ADAR1活性的精细调控对预防干扰素病至关重要，提示调节ADAR1活性可能成为治疗相关自身炎症性疾病的新策略。同时，RdRp^tg小鼠独特的免疫耐受特性（如T_reg扩增）也为自身免疫疾病的治疗研究提供了新思路。