基于报告基因筛选揭示RAS-RAF突变是结直肠癌中活性态RAS抑制剂的耐药驱动因素

来自奥地利等地的研究人员针对KRAS突变结直肠癌(CRC)对新型活性态RAS(RAS(ON))抑制剂RMC-7977的耐药机制展开研究。通过双色ERK报告基因系统筛选发现KRASY71H和RAF1S257L等二次突变驱动耐药，并证实RAS-RAF-MEK-ERK通路协同抑制可克服RAF1S257L耐药，为临床联合用药提供新策略。

　　

当科学家们开发出能靶向"激活态"RAS蛋白的新型抑制剂RMC-7977时，结直肠癌细胞很快展现出"道高一尺魔高一丈"的耐药本领。研究团队巧妙设计了一个会变色的ERK信号通路"警报器"——双荧光报告系统，成功捕捉到癌细胞耐药过程中的关键突变事件。

在长期药物压力下，狡猾的癌细胞先后祭出KRAS^G13D,Y71H和RAF1^S257L等基因突变"组合拳"，重新激活被抑制的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。有趣的是，携带RAF1^S257L突变的耐药细胞暴露了致命弱点——当同时遭遇RAS抑制剂和RAF抑制剂时，这些"变异战士"会迅速溃败。

这项研究犹如给抗癌战场装上了高精度雷达：报告基因辅助的单细胞分析技术能提前预警耐药突变，而通路协同抑制策略则为临床治疗提供了"双靶点狙击"新方案。科学家们正在将这些发现转化为阻击KRAS突变肿瘤的"组合武器库"。