DNA修复与肿瘤免疫治疗的交叉融合：利用先天与适应性免疫通路提升癌症治疗效果

本研究探讨了DNA修复缺陷如何通过增加肿瘤突变负荷、产生新抗原和激活cGAS-STING等先天免疫通路来增强肿瘤免疫原性。研究人员系统分析了PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂(ICIs)联用策略，揭示了DNA损伤修复与免疫应答的协同机制，为开发个性化联合治疗方案提供了理论依据，对改善癌症免疫治疗耐药性具有重要意义。

　　

癌症治疗领域近年来最令人振奋的突破当属免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用，为许多晚期患者带来了长期生存的希望。然而，临床实践中发现，仅有部分患者对ICIs产生持久应答，这促使科学家们不断探索增强肿瘤免疫原性的新策略。有趣的是，在看似不相关的领域——DNA损伤修复研究中，科学家们意外发现了与免疫系统的深刻联系：那些维持基因组稳定的修复机制一旦出现缺陷，反而可能成为激活抗肿瘤免疫的"钥匙"。

中国医学科学院北京协和医学院的研究人员在《DNA Repair》上发表综述，系统阐述了DNA修复通路与肿瘤免疫之间的复杂关系。研究发现，同源重组(HR)、错配修复(MMR)等关键修复途径的缺陷会导致肿瘤细胞积累大量突变，这些突变不仅增加肿瘤突变负荷，还能产生能被免疫系统识别的新抗原。更引人注目的是，细胞质中堆积的DNA片段会激活cGAS-STING这条重要的先天免疫信号通路，而内源性逆转录元件的去抑制则触发类似病毒感染的"病毒模拟"状态，通过MDA5-MAVS和RIG-I途径进一步强化免疫识别。

研究人员采用文献系统综述方法，整合分析了大量临床前和临床研究数据，特别关注了PARP抑制剂与ICIs联用的协同效应机制。通过对不同DNA修复缺陷型肿瘤的免疫特征分析，建立了修复通路与免疫应答的相关性模型。研究还重点评估了放疗和化疗诱导的DNA损伤如何通过激活先天免疫传感器来增强治疗响应。

在"临床意义"部分，研究指出BRCA1/2突变导致的HR缺陷虽然增加乳腺癌和卵巢癌风险，却使肿瘤对铂类药物和PARP抑制剂敏感，这种"合成致死"效应已成功转化为临床治疗策略。而MMR缺陷型肿瘤由于高突变负荷，对PD-1抑制剂表现出显著响应，这解释了为什么微卫星不稳定(MSI-H)的结直肠癌患者能从免疫治疗中获益。

关于"同源重组"机制的深入分析揭示，BRCA1/2和RAD51等关键蛋白的功能丧失不仅导致基因组不稳定性增加，还会引起复制叉坍塌，产生大量细胞质DNA片段。这些DNA被cGAS识别后触发STING依赖的I型干扰素产生，进而增强抗原提呈细胞活化和CD8⁺T细胞浸润。

在先天免疫激活部分，研究详细解析了cGAS-STING和MDA5-MAVS/RIG-I两条关键通路。cGAS感知胞质DNA后合成的cGAMP能激活STING，进而通过TBK1-IRF3轴诱导干扰素产生；而MDA5和RIG-I则分别识别长dsRNA和5'-三磷酸RNA，通过MAVS激活类似的抗病毒反应。这两种机制共同塑造了肿瘤的免疫原性微环境。

研究提出的"联合策略"强调个性化治疗的重要性，建议根据肿瘤特异性修复缺陷模式设计组合方案。例如，在HR缺陷型肿瘤中，PARP抑制剂可增强STING通路激活；而ATM/ATR抑制剂则可能通过阻碍DNA损伤修复来增强放疗效果。同时，研究也警示需平衡疗效与毒性，特别是全身性免疫激活可能带来的自身免疫副作用。

结论部分指出，整合DNA修复调节、细胞毒性治疗和免疫治疗的"三位一体"策略代表了癌症治疗的新方向。通过精准识别肿瘤的修复缺陷特征和免疫表型，有望开发出更有效的个性化组合方案。未来研究需要着重解决耐药机制、生物标志物开发和给药时序优化等关键问题。

这项研究的重要意义在于建立了DNA修复系统与肿瘤免疫之间的理论框架，为开发新型联合治疗策略提供了科学依据。特别是阐明了传统认为相互独立的治疗方式——如化疗、放疗与免疫治疗——之间存在的分子联系，为临床转化开辟了新途径。随着对DNA损伤反应与免疫交叉调控认识的深入，癌症治疗有望进入更加精准和有效的时代。