PARP1在DNA双链断裂修复中的多重功能：从分子机制到临床治疗意义

本文系统综述了PARP1在DNA双链断裂（DSB）修复中的复杂作用，揭示其通过染色质调控、修复通路选择等机制影响同源重组（HR）、非同源末端连接（NHEJ）和微同源介导末端连接（MMEJ），为PARP抑制剂在HR缺陷型癌症治疗中的应用提供理论依据。

　　

DNA双链断裂（DSB）是细胞中最致命的DNA损伤类型之一，若修复不当可能导致基因组不稳定、细胞死亡甚至癌症发生。在众多参与DSB修复的因子中，聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）因其独特的双重调控作用备受关注。尽管PARP1在单链断裂修复中的功能已被明确，但其在DSB修复中的角色却充满矛盾——既能促进修复又可抑制关键步骤，这种复杂性使得PARP抑制剂的临床应用机制仍需深入阐释。

美国科罗拉多大学癌症中心（University of Colorado Cancer Center）的Raquel Ortega、Nausica Arnoult和Benjamin G. Bitler研究团队在《DNA Repair》发表综述，系统梳理了PARP家族（特别是PARP1/2/3）在DSB修复中的多维功能。研究采用激光显微辐照技术分析蛋白动态招募，结合基因敲除模型评估修复表型，并通过单分子成像揭示细胞周期依赖性调控机制。

PARP与长程切除调控
研究发现PARP1通过PAR化（PARylation） BRCA1/2和EXO1等关键因子，在HR修复中发挥"分子开关"作用：PAR化促进BRCA2和EXO1早期招募以启动切除，但同时抑制BRCA1过度激活，这种精细平衡确保切除过程适时终止。

PARP1促进MMEJ通路
在POLθ（DNA polymerase theta）介导的MMEJ通路中，PARP1通过形成液-液相分离（LLPS）凝聚体，显著提升修复效率。值得注意的是，PARP抑制剂处理会导致MMEJ缺陷细胞积累毒性seDSBs，揭示其合成致死效应的新机制。

NHEJ活性的时空调控
单分子成像显示PARP1与Ku70/80存在细胞周期依赖性竞争：G1期Ku主导DSB结合，而S/G2期PARP1可取代Ku并促进切除。这种动态平衡解释了PARP抑制剂为何选择性杀伤快速增殖的HR缺陷癌细胞。

该研究创新性地提出PARP1是DSB修复网络的"多面手"，其功能取决于损伤类型、细胞周期阶段和修复通路状态。这些发现不仅深化了对PARylation信号网络的理解，更为优化PARP抑制剂治疗方案提供重要启示：针对不同基因背景的肿瘤，可能需要差异化调控PARP1在HR、NHEJ和MMEJ中的平衡。特别值得注意的是，PARP1与ATM激酶的遗传互作导致胚胎致死，暗示其在维持基因组稳定性中的核心地位。未来研究需进一步阐明PARP1在单端DSB（seDSB）中的独特作用，以及PARP2/3在特定生理环境下的补偿机制。