糖皮质激素受体介导的肝脏FMO3上调通过FoxO1-G6pc轴加剧妊娠期糖尿病机制研究

本研究针对妊娠期糖尿病（GDM）中皮质醇异常升高的临床现象，揭示了糖皮质激素（GCs）通过激活GR受体上调肝脏FMO3表达，进而促进TMAO生成并激活FoxO1-G6pc信号通路加剧高血糖的分子机制。研究人员发现膳食来源化合物DIM可有效抑制FMO3活性，为GDM的靶向治疗提供了新策略。

　　

妊娠期糖尿病（GDM）作为妊娠期特有的代谢紊乱疾病，正随着全球肥胖率上升而呈现爆发性增长。这种疾病不仅增加孕妇感染、早产等短期风险，更会显著提升母婴远期罹患2型糖尿病和心血管疾病的可能性。尽管胰岛素注射仍是GDM治疗的主要手段，但胰岛素抵抗患者的治疗选择依然有限。近年来，科学家们注意到GDM患者普遍存在皮质醇水平异常升高现象，而肝脏中富含黄素的单加氧酶3（FMO3）已被证实与糖尿病发生密切相关。然而，这两者之间究竟存在怎样的分子联系？能否通过干预这一机制开发新型GDM疗法？这些问题成为代谢性疾病研究领域亟待破解的科学谜题。

浙江大学药学院药物代谢与药物分析研究所的研究团队在《Drug Metabolism and Disposition》发表的最新研究，系统阐明了糖皮质激素-FMO3-TMAO轴在GDM发病中的关键作用。研究人员通过生物信息学分析结合动物实验，发现妊娠期升高的皮质酮（CORT）通过激活糖皮质激素受体（GR）显著上调肝脏FMO3表达，进而促进三甲胺N-氧化物（TMAO）生成。这种代谢产物通过激活蛋白激酶B-叉头框蛋白O1-葡萄糖-6-磷酸酶（FoxO1-G6pc）信号级联反应，最终导致肝糖输出增加和血糖升高。更令人振奋的是，研究人员发现膳食来源的活性化合物3,3'-二吲哚甲烷（DIM）能有效抑制FMO3活性，显著改善妊娠小鼠的糖耐量异常。

研究采用了多组学联用策略：首先通过NCBI GEO数据库获取妊娠相关代谢适应和糖尿病模型小鼠的肝脏RNA-seq数据集，采用DESeq2进行差异表达分析；建立妊娠小鼠模型检测血浆CORT水平和肝脏FMO3表达；应用染色质免疫共沉淀（ChIP）验证GR与FMO3启动子结合；通过靶向代谢组学定量TMAO水平；最后采用药理学干预评估DIM的治疗效果。

【Up-regulation of hepatic FMO3 induced by elevated CORT contributed to GDM】
生物信息学分析发现糖尿病模型小鼠和妊娠小鼠肝脏存在大量重叠的差异表达基因，其中FMO3表达显著上调。动物实验证实妊娠小鼠血浆CORT水平升高，通过激活GR直接结合FMO3启动子区域，诱导其转录活性增加2-3倍。

【Discussion】
研究首次阐明GCs-GR-FMO3-TMAO-FoxO1-G6pc这一完整的信号传导轴在GDM发病中的作用机制。特别值得注意的是，妊娠期特有的GCs水平升高会通过表观遗传修饰增强GR与FMO3启动子的结合能力，这种"双重打击"效应解释了GDM患者为何出现显著的代谢紊乱。

该研究的突破性发现在于：一方面从分子水平揭示了GDM中肝糖代谢异常的新机制，将传统认为的GCs代谢调控网络扩展到FMO3-TMAO这一新维度；另一方面为GDM治疗提供了潜在新靶点——FMO3抑制剂DIM作为膳食来源化合物，具有安全性高、易于临床转化的独特优势。研究人员特别指出，这种靶向肝细胞代谢重编程的策略，可能为胰岛素抵抗型GDM患者提供更精准的治疗选择。未来研究将进一步探索FMO3调控网络在人类GDM患者中的保守性，以及DIM在灵长类动物模型中的治疗效果，为开发新一代GDM治疗药物奠定理论基础。