PFAS混合物暴露与2型糖尿病风险：多族裔人群代谢通路紊乱的机制研究

推荐：本研究针对全氟和多氟烷基物质(PFAS)暴露与2型糖尿病(T2D)风险的关联机制问题，通过纽约西奈山医院BioMe队列的巢式病例对照设计，结合加权分位数和回归(WQS)与代谢组学分析，发现PFAS混合物每三分位数增加使T2D风险升高31%，并揭示氨基酸代谢和细胞色素P450通路紊乱是关键机制，为环境污染物致糖尿病提供新证据。

　　

在全球2型糖尿病(T2D)发病率持续攀升的背景下，环境污染物对代谢疾病的影响日益受到关注。其中，全氟和多氟烷基物质(PFAS)作为广泛存在的持久性有机污染物，在98%美国人群血液中可检出，但其与T2D的关联机制尚未明确。尤其值得注意的是，非裔和西班牙裔美国人比白人具有更高的T2D患病风险，而环境暴露差异可能是重要因素。西奈山伊坎医学院的研究团队在《eBioMedicine》发表的研究，首次在多族裔人群中系统探究了PFAS混合物暴露与T2D风险的关联及其代谢机制。

研究人员利用西奈山医院BioMe生物样本库资源，这项电子健康档案(EHR)关联的队列包含超过65,000名具有多族裔背景的参与者。通过巢式病例对照设计，选取180例基线无糖尿病的T2D患者与180例匹配对照，采用超高效液相色谱-高分辨质谱(LC-HRMS)定量7种PFAS浓度，并结合非靶向代谢组学分析。研究创新性地应用加权分位数和回归(WQS)评估混合物效应，通过分层贝叶斯WQS(hBWQS)解析代谢关联，最后利用Mummichog进行通路富集分析。

PFAS混合物与T2D风险关联
结果显示，PFAS混合物每增加一个三分位数，T2D发病风险显著升高31%，其中全氟辛烷磺酸(PFOS)贡献权重最高。个体PFAS分析中，PFOS和全氟己烷磺酸(PFHxS)呈现最强的风险趋势，这与既往关于长链PFAS内分泌干扰作用的证据一致。

PFAS与代谢物关联特征
代谢组学分析鉴定出5-羟色氨酸、硫代胆酰甘氨酸(sulfolithocholylglycine)和葡萄庚糖等关键代谢物与PFAS混合物及T2D风险均显著相关。其中硫代胆酰甘氨酸作为胆汁酸衍生物，在多重检验校正后仍保持显著，提示其在PFAS致T2D过程中可能起核心调控作用。

通路富集分析结果
通路分析揭示，PFAS混合物与T2D共享三条关键紊乱通路：谷氨酸代谢、精氨酸/脯氨酸代谢和细胞色素P450药物代谢。特别值得注意的是，细胞色素P450通路异常既与PFAS暴露相关，又独立关联T2D风险，可能通过影响药物代谢酶活性加剧糖尿病进展。

这项研究首次在多族裔人群中证实PFAS混合物暴露通过干扰氨基酸和药物代谢通路增加T2D风险。其创新价值体现在三方面：采用前瞻性设计规避反向因果偏倚；应用先进混合物统计方法解析复合暴露效应；整合多组学数据揭示生物学机制。研究结果为环境健康政策制定提供科学依据，特别对PFAS暴露高风险族群（如少数族裔社区）的糖尿病预防具有重要指导意义。未来需要更大规模队列验证这些发现，并深入探究PFAS与代谢紊乱的剂量-反应关系。