综述：SGLT2抑制剂在转化医学中的应用：糖尿病与心脏健康的范式转变

这篇综述聚焦SHP2（Src homology 2 domain-containing phosphatase 2）作为新型抗癌靶点的突破性进展，系统阐述了其结构特征（N-SH2/C-SH2域、PTP催化域）、变构调控机制（E76K/G69D等突变激活RAS-MAPK/PI3K-AKT通路），以及从传统正交抑制剂（NSC-87877）到变构抑制剂（SHP099、TNO155）的研发范式转变，特别强调了其在白血病、肺癌等恶性肿瘤及PD-1/PD-L1联合疗法中的临床价值。

　　

Introduction
Src同源2域包含磷酸酶2（SHP2）是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），作为首个被鉴定的致癌性PTP家族成员，其593个氨基酸构成的结构中，N-SH2与C-SH2域通过变构调节控制PTP催化域的活性。在基础状态下，N-SH2域会空间阻碍催化位点形成自抑制构象，而磷酸化酪氨酸蛋白结合或致癌突变（如E76K、R289G）可解除抑制，进而激活RAS-MAPK、PI3K-AKT等下游致癌通路。这种异常激活与白血病、神经母细胞瘤等疾病进展及耐药性密切相关。

Structural expanding design logic
变构抑制剂SHP099的发现标志着靶向SHP2的里程碑——它通过占据N-SH2/C-SH2/PTP三域交界处的隧道状口袋，稳定SHP2的自抑制构象。相比传统正交抑制剂，SHP099衍生物TNO155和IACS-13909等展现出更优的选择性与药代动力学特性，目前已有JAB-3321联合KRAS抑制剂Glecirasib进入非小细胞肺癌III期临床试验。

Conclusions
基于结构扩展策略开发的化合物B1与B8，不仅显著提升抑制活性，更在AML模型中与MCL-1抑制剂展现协同效应。尽管SHP2靶向药物仍面临挑战，其与免疫检查点抑制剂的联用方案及PROTAC降解技术的应用，为肿瘤治疗开辟了新维度。

Compound synthesis and characterization
所有化合物均通过核磁共振（¹H NMR, ¹³C NMR）验证结构，耦合常数（J）以赫兹（Hz）为单位报告，关键中间体采用Bruker 500 MHz谱仪表征，确保数据可靠性。

CRediT authorship contribution statement
研究团队来自南京中医药大学，获得国家自然科学基金（82373717）和江苏省特聘教授计划支持，体现了中国学者在变构抑制剂研发领域的领先探索。