新型红景天苷衍生物作为强效HIF-1α信号通路抑制剂治疗高原脑水肿的发现

本研究针对高原脑水肿治疗难题，通过结构优化开发出新型红景天苷衍生物作为强效HIF-1α信号通路抑制剂。研究人员基于SHP2蛋白变构位点特征，设计合成系列化合物，获得活性显著提升的B1和B8，其与MCL-1抑制剂联用展现协同抗AML效应，为肿瘤联合治疗提供新策略。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，Src同源区2域含磷酸酶2（SHP2）作为首个被鉴定的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），其异常激活与白血病、肺癌等多种恶性肿瘤密切相关。然而，传统催化位点抑制剂因PTP活性位点高度保守性，普遍存在选择性差、药代动力学不佳等问题，使SHP2长期被视为"不可成药"靶点。这一困境直到变构抑制剂SHP099的发现才被打破——该化合物通过稳定SHP2自抑制构象，开创了靶向治疗新范式。

南京中医药大学（Nanjing University of Chinese Medicine）Bo WANG团队与合作者在前期发现吡咯并三嗪酮类抑制剂PB17-026-01的基础上，深入解析SHP2变构口袋的三维结构特征。研究人员发现，由N-SH2、C-SH2和PTP结构域交界处形成的隧道状空腔，可通过氢键网络（如Arg111与吡嗪N1的相互作用）稳定抑制剂结合。基于此，团队设计合成系列衍生物，系统探究结构-活性关系（SAR），最终获得活性显著提升的B1和B8。

研究采用分子对接、酶活性检测等技术手段，结合急性髓系白血病（AML）细胞模型评估。关键发现包括：1）B8对SHP2抑制IC₅₀达纳摩尔级别，且对PTP1B等近缘磷酸酶具有>100倍选择性；2）在MV4-11 AML模型中，B8与MCL-1抑制剂联用展现显著协同效应，凋亡率提升3.2倍；3）药代动力学显示B8口服生物利用度达42%，优于先导化合物PB17-026-01。

在"Structural expanding design logic of SHP2 allosteric inhibitors"章节，作者通过X射线晶体学揭示变构口袋的扩展空间，指导设计含氟苯基等疏水基团的新颖结构。"Compound synthesis and characterization"部分详细报道了关键中间体7-氯吡咯并三嗪酮的合成优化，收率从文献报道的35%提升至82%。值得注意的是，B8在保持与SHP099相当的变构作用机制同时，通过引入3,5-二氟苯甲酰胺基团，增强了与Phe113的π-π堆积作用。

结论部分指出，虽然JAB-3312等临床阶段变构抑制剂已进入III期试验（NCT06416410），但现有化合物在血液肿瘤疗效有限。本研究开发的B8不仅为AML治疗提供新选择，其与MCL-1抑制剂的协同效应更为克服肿瘤耐药性开辟新路径。该成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，获国家自然科学基金（82373717）和江苏省特聘教授计划支持，标志着我国在SHP2靶向药物研发领域取得重要突破。