探索SHP2变构抑制新策略：基于吡咯并三嗪骨架的高效低毒抑制剂开发及其协同抗白血病机制

本研究针对SHP2靶向治疗的选择性差、药效不足等挑战，通过结构引导的变构位点扩展策略，设计合成新型吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮类抑制剂B1/B8，显著提升对RAS-MAPK/PI3K-AKT通路的抑制活性，并首次揭示其与MCL-1抑制剂在AML模型中的协同效应，为克服肿瘤耐药提供新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，Src同源2域含磷酸酶2（SHP2）作为首个被鉴定的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），其异常激活与白血病、肺癌等多种恶性肿瘤密切相关。这个蛋白通过独特的"自抑制-开放"构象转换调控下游RAS-MAPK、PI3K-AKT等致癌信号通路，但传统催化位点抑制剂因PTP结构保守性普遍存在选择性差、药代动力学不佳等问题，使SHP2长期被视为"不可成药"靶点。直到变构抑制剂SHP099的发现，才突破这一僵局——它通过稳定SHP2的自抑制构象，开辟了靶向治疗新路径。

南京中医药大学（Nanjing University of Chinese Medicine）的研究团队在前期合作中发现吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮骨架化合物PB17-026-01具有中等抑制活性，但结构优化空间不明。为此，他们系统解析SHP2变构口袋特征，采用基于结构的理性设计策略，构建聚焦化合物库，最终获得活性显著提升的B1与B8。这些成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》，为克服临床耐药提供了新武器。

研究团队主要运用三大技术手段：1）基于变构口袋三维结构的计算机辅助药物设计；2）系统的构效关系（SAR）分析指导的有机合成；3）体外酶活检测结合AML细胞模型验证协同效应。通过500MHz核磁共振（NMR）进行化合物表征，并采用激酶谱评价选择性。

【Structural expanding design logic of SHP2 allosteric inhibitors and chemistry】
通过晶体结构分析揭示，变构位点呈隧道状，由N-SH2、C-SH2和PTP结构域界面共同构成。关键残基Arg111与抑制剂形成氢键网络，而疏水腔室容纳芳环系统。基于此，团队在母核C5位引入芳基哌嗪，显著增强与Glu250的盐桥作用，获得纳摩尔级抑制剂B1（IC₅₀=23 nM）。

【Conclusions】
B8不仅表现出优异的口服生物利用度（F=62%），更在MV4-11白血病模型中与MCL-1抑制剂产生显著协同效应（联合指数CI<0.3）。这种协同机制可能通过双重阻断生存信号通路实现，为克服BCL-2家族抑制剂耐药提供新方案。

该研究创新性地将变构口袋划分为"锚定区"、"连接区"和"扩展区"，为后续抑制剂设计提供模板。值得注意的是，B8的苯并呋喃延伸区可诱导C-SH2域构象变化，这种变构效应可能解释其独特的选择性谱。目前，JAB-3312等临床候选药物已进入III期试验，本研究的结构扩展策略有望加速下一代SHP2抑制剂的开发进程。