新型查尔酮衍生物作为选择性单胺氧化酶-B抑制剂的理性设计与神经保护潜力研究

本研究针对神经退行性疾病治疗需求，设计合成了一系列查尔酮衍生物作为选择性单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂。通过结构优化获得化合物B1和B8，其展现出优于先导化合物PB17-026-01的抑制活性（IC50达纳摩尔级）、亚型选择性和血脑屏障穿透性。动物模型证实该系列化合物可通过抑制MAO-B介导的氧化应激发挥神经保护作用，为阿尔茨海默病和帕金森病的治疗提供了新候选药物。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，Src同源区2域含磷酸酶-2（SHP2）作为首个被鉴定的致癌性非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），其异常激活与白血病、肺癌等多种恶性肿瘤密切相关。然而这个靶点曾长期被视为"不可成药"——传统催化位点抑制剂如NSC-87877因PTP活性位点高度保守而普遍存在选择性差、药代动力学性质不佳等问题。直到变构抑制剂SHP099的发现才打破僵局，该化合物通过稳定SHP2的自抑制构象开辟了靶向治疗新路径。

南京中医药大学王波教授团队基于合作者先前发现的吡咯并三嗪酮类先导化合物PB17-026-01，通过系统性结构扩展设计，开发出新一代变构抑制剂B1和B8。研究人员采用X射线晶体学解析SHP2变构口袋的三维特征，发现这个隧道状空腔由N-SH2、C-SH2和PTP结构域界面共同构成。基于此进行的理性药物设计，通过引入刚性苯并噻唑骨架和优化氢键网络，显著提升了化合物与Arg111、Tyr279等关键残基的相互作用。

研究主要运用了以下技术方法：通过分子对接和动力学模拟预测结合模式；采用荧光偏振法测定酶抑制活性；使用移植瘤模型评估体内抗肿瘤效果；通过免疫印迹分析下游信号通路蛋白表达。临床前样本来源于人源肿瘤细胞系和小鼠模型。

【Structural expanding design logic of SHP2 allosteric inhibitors and chemistry】
通过对比SHP099结合模式，发现B8的苯并噻唑环可深入变构口袋的疏水亚区，其2-氨基与Glu250形成盐桥，三氟甲基与Ile213产生范德华作用，使得抑制活性提升约30倍（IC₅₀=7.3 nM）。

【Conclusions】
B8不仅对SHP2 E76K突变体保持纳摩尔级抑制活性，与MCL-1抑制剂联用时更在急性髓系白血病模型展现出显著协同效应（联合指数CI<0.3）。药代研究显示其口服生物利用度达63%，脑脊液/血浆浓度比为0.28，克服了早期化合物PB17-026-01的代谢缺陷。

这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究，不仅为克服SHP2靶向治疗的选择性难题提供了新思路，其发现的变构调控机制更为设计靶向蛋白质磷酸酶的其他药物提供了范式。特别值得注意的是，B8与凋亡调节蛋白MCL-1抑制剂的协同效应，为联合用药策略提供了实验依据。目前研究团队正基于该成果推进临床前开发，并与KRAS抑制剂联合方案进行比对研究。