结构导向扩展策略揭示强效变构SHP2抑制剂通过MCL-1共靶向协同治疗AML的机制

本研究针对传统SHP2抑制剂选择性差、药效不足等问题，通过结构导向扩展策略设计新型变构抑制剂B1/B8，显著提升对SHP2的抑制活性和药代特性，并首次发现其与MCL-1抑制剂在急性髓系白血病(AML)中的协同效应，为克服肿瘤耐药性提供新方案。

　　

在肿瘤治疗领域，Src同源域2含磷酸酶2(SHP2)作为首个被鉴定的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，其异常激活与白血病、肺癌等多种恶性肿瘤密切相关。然而，传统催化位点抑制剂因PTP活性位点高度保守，普遍存在选择性差、药效不足等瓶颈，使SHP2长期被视为"不可成药"靶点。直到变构抑制剂SHP099的发现，通过稳定SHP2自抑制构象开辟了新方向，但现有抑制剂仍面临临床转化挑战。

南京中医药大学（Nanjing University of Chinese Medicine）的研究团队基于前期发现的吡咯并三嗪酮类先导化合物PB17-026-01，采用结构导向扩展策略，系统解析了SHP2变构口袋的三维特征。通过构建聚焦化合物库，优化获得B1和B8两个新型抑制剂，其结合于N-SH2、C-SH2与PTP结构域交界处的隧道状变构位点，通过氢键网络（如Arg111相互作用）和疏水接触稳定自抑制构象。研究运用分子对接、动力学模拟、体外酶活检测（IC₅₀达纳摩尔级）及AML小鼠模型验证，发现B8不仅具有优异的选择性和药代特性，更与MCL-1抑制剂展现显著协同效应，能同时阻断SHP2-RAS-MAPK和抗凋亡通路。该成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》。

关键技术包括：1) 基于晶体结构的变构口袋分析；2) 系统性结构-活性关系(SAR)研究；3) 体外酶动力学检测；4) 体内药效学评估（使用患者来源AML异种移植模型）；5) 转录组学分析协同机制。

【结构扩展设计逻辑】通过解析SHP099结合模式，发现变构口袋可容纳扩展结构。B1/B8在保留核心骨架基础上，引入氟代苯基等疏水基团增强结合力，其抑制活性较先导化合物提升20倍。

【协同机制】RNA测序揭示B8下调MCL-1表达，与MCL-1抑制剂联用可双重阻断BCL-2家族促生存信号，在MV4-11细胞系中联合指数(CI)<0.3。

【结论意义】该研究不仅提供具有临床转化潜力的SHP2变构抑制剂，更开创性地提出SHP2/MCL-1共靶向策略，为克服AML耐药性提供新范式。目前JAB-3312等SHP2抑制剂已进入III期临床（NCT06416410），本研究为联合用药方案奠定理论基础。