综述：解耦毒性NO信号：破坏PSD-95/nNOS蛋白-蛋白相互作用的研究进展、挑战与治疗前景

这篇综述聚焦C2-氨基苯基色酮支架在克服肿瘤多药耐药（MDR）中的突破性进展，揭示化合物12m和12n通过抑制P-糖蛋白（P-gp）外排、协同紫杉醇增强抗KBvin细胞活性（IC50达0.43 μM），并在斑马鱼模型中验证其低毒抑瘤特性，为天然产物衍生抗癌剂开发提供新范式。

　　

ABSTRACT
癌症细胞对现有抗肿瘤药物的耐药性仍是肿瘤学重大挑战。基于C2-官能团化色酮支架的结构-活性关系（SAR）研究，发现C2-氨基苯基色酮可作为抗肿瘤化合物的优势骨架。其中化合物12m和12n不仅对药物敏感的KB细胞（IC₅₀分别为0.78 μM和0.42 μM）展现强效抗增殖活性，对多药耐药（MDR）的KBvin细胞（IC₅₀分别为0.69 μM和0.43 μM）同样有效。机制研究表明，二者通过上调cyclin B1和cyclin A2触发凋亡并阻滞细胞周期于G2/M期，同时能规避P-gp介导的外排作用。斑马鱼异种移植模型证实，1.0 μM剂量下即可抑制KBvin肿瘤生长且无急性毒性，与紫杉醇联用时可进一步降低肿瘤负荷。

Introduction
尽管现代医学取得显著进展，恶性肿瘤全球死亡率仍居高不下，主要归因于癌细胞对化疗药物和靶向治疗的耐药性。天然产物因其结构复杂性和生物活性进化优势，成为新药研发的重要来源。色酮（4H-1-苯并吡喃-4-酮）作为优势药效骨架，其衍生物具有广谱生物活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗菌等。特别值得注意的是，C2位官能团化可显著影响其药理特性，如从茵陈蒿中分离的毛细辛素（C2-苯氧基色酮）具有保肝活性。前期研究发现C2-三甲氧基苯氧基色酮具有降脂作用，而C2-硫代苯氧基色酮（如化合物4）能抑制中性粒细胞超氧阴离子生成。

Chemistry
通过亲核芳香取代（S_NAr）反应构建C7-甲氧基色酮骨架，关键前体3a的1,2,4-三唑基团在碱性条件下被不同亲核试剂取代，获得C2位连接C3′-氟苯基的系列衍生物（4-9）。核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）用于结构确证。

Conclusion
C2-氨基苯基色酮支架代表了一类靶向MDR癌症的双功能抗肿瘤剂新化学框架。12m和12n通过独特的多机制作用（细胞周期阻滞、凋亡诱导、P-gp抑制）展现治疗潜力，其与紫杉醇的协同效应为临床联合用药提供新思路。

CRediT authorship contribution statement
研究团队来自国立成功大学（台湾），使用该校核心设施中心的700 MHz和500 MHz NMR谱仪完成结构表征，并获得台湾科技部的资金支持。