天然产物启发的C2-氨基苯基色酮双重调控剂：通过细胞周期干预和规避P-糖蛋白外排克服多药耐药癌症

为解决多药耐药(MDR)癌症的治疗难题，研究人员基于C2-功能化色酮支架开展结构优化，发现化合物12m和12n能同时抑制P-gp外排并阻滞G2/M期细胞周期，在斑马鱼异种移植模型中证实其协同紫杉醇的抗肿瘤潜力，为MDR癌症治疗提供新型双功能药物框架。

　　

癌症治疗领域长期面临多药耐药(MDR)的严峻挑战，肿瘤细胞通过过度表达P-糖蛋白(P-gp)等药物外排泵和细胞周期调控异常，导致化疗失败。天然产物色酮(4H-1-benzopyran-4-one)因其结构多样性和药理活性备受关注，但如何通过理性设计开发兼具克服MDR和靶向细胞周期的双功能药物仍是未解难题。

国立成功大学（National Cheng Kung University）的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，以毛细菊素(capillarsin)等天然C2-功能化色酮为灵感，通过三级设计策略：C2桥键系统改造、色酮环甲氧基化修饰和芳环后期多样化，构建了系列衍生物。采用斑马鱼KBvin异种移植模型、流式细胞术检测细胞周期和Western blotting分析周期蛋白表达等关键技术，发现C2-氨基苯基色酮能规避P-gp介导的外排效应。

化学合成与SAR分析
通过S_NAr反应构建C7-甲氧基色酮核心，系统比较氧/硫/氮桥键对活性的影响，确定C2-氨基苯基为最优支架。化合物12m和12n对耐药KBvin细胞的IC₅₀达亚微摩尔级(0.69 μM和0.43 μM)。

作用机制解析
12m/n通过上调cyclin B1和cyclin A2诱导G2/M期阻滞，同时下调P-gp表达并规避其外排功能，在斑马鱼模型中单用即抑制肿瘤生长，与紫杉醇联用显示协同效应。

结论与意义
该研究首次揭示C2-氨基苯基色酮可通过"细胞周期干预-P-gp抑制"双途径对抗MDR肿瘤，为开发新一代抗耐药药物提供了可扩展的化学框架。Hung Hsin-Yi团队提出的三级设计策略，为天然产物结构优化提供了普适性方法学参考。