靶向染色质包装域调控转录可塑性：克服癌症化疗耐药的生物物理新策略

（编辑推荐）本研究开创性地建立染色质依赖性适应（CDA）模型，通过活细胞成像和物理建模揭示染色质包装域（Dn）通过大分子 crowding 效应调控转录可塑性（TPR），证实靶向Dn的小分子（如塞来昔布）可协同增强化疗效果，为克服实体瘤耐药提供新框架。

　　

染色质包装域与化疗耐药的生物物理关联

Significance
癌症细胞通过染色质结构重组获得化疗应激下的生存优势。本研究整合活细胞染色质成像与物理建模，首次建立染色质包装域（D_n）与细胞命运决策的定量关系，揭示转录可塑性调控剂（TPR）通过改变核内大分子 crowding 增强化疗敏感性的机制。

Abstract
多种癌症中，拓扑关联域（TAD）重组和表观遗传修饰介导的染色质动态变化驱动化疗逃避。研究团队开发的染色质包装大分子 crowding（CPMC）模型表明，60-90nm半径的染色质包装域（含80-200kbp DNA）通过表面体积比调控基因可及性。核平均包装标度D_n越高，细胞在细胞毒性压力下的转录异质性（s）和可塑性（k）越强，生存概率显著提升。

染色质包装域通过大分子 crowding 调控转录
染色质包装域的核心-外周结构形成密度梯度：致密异染色质核心富含组蛋白甲基化酶，而松散外周区域因暴露比（ER≈(N_PD/A_v)^-1/D_PD）更利于转录。CPMC模型量化显示，中等 crowding 增强转录因子结合，而过度 crowding 抑制扩散。D_n≈?D_PD?·VF（体积分数）决定基因激活阈值x_crit，当D_n从2.6升至2.8时，卵巢癌细胞存活率提高3倍。

实验验证与跨癌种普适性
通过部分波谱（PWS）显微镜和单分子定位成像（SMLM）发现，奥沙利铂处理48小时后，HCT116结肠癌细胞D_n增加8%，且存活簇初始D_n与ΔD_n呈强负相关（R²=0.81）。在6种实体瘤（卵巢癌A2780、乳腺癌MDA-MB-231等）中，吉西他滨等药物诱导的D_n增幅与临床疗效正相关，而TP53突变株D_n基线更高。

转录可塑性调控剂的筛选与应用
从50种候选化合物中鉴定出9种TPR，其中塞来昔布（75μM）30分钟内使D_n降低至临界值2.33以下。机制上，镁离子（Mg²⁺）处理可逆转其效应，证实其通过破坏静电平衡而非COX-2抑制发挥作用。在PDX模型中，塞来昔布（25mg/kg）使紫杉醇抑制率提升108%，适应速率降低28%，肿瘤体积增长限制在20%（对照组100%）。

模型预测与治疗前景
CDA模型推导的死亡概率方程Θ_b=1/[1+(k_aγ_k/x_crit)^h_a/γ_h]精准预测联合治疗效果（RMSE=0.035）。该框架为开发靶向染色质动力学的联合疗法提供理论依据，尤其对D_n>2.4的耐药克隆具有显著抑制潜力。未来需在免疫健全模型中验证TPR的时空特异性，并探索其与免疫治疗的协同机制。