中央记忆T细胞在人类生命周期中主导流感CD8+ T细胞池的关键TCR库与基因表达特征

本研究揭示了中央记忆CD8+ T细胞（Tcm）在人类生命周期中对流感病毒特异性免疫应答的持久主导作用，通过单细胞测序和TCRαβ库分析，发现Tcm的转录组特征和关键TCR克隆型在儿童至老年阶段高度保守，为疫苗设计靶向长效T细胞免疫提供了理论依据。

　　

中央记忆T细胞在流感特异性免疫中的核心地位

T_cm池从童年到老年主导流感特异性应答
研究团队通过分析HLA-A*02:01限制性流感A病毒M1_58–66表位（A2/M1₅₈）特异性CD8⁺ T细胞，发现中央记忆T细胞（T_cm）在新生儿至老年人群中均为最主要的记忆亚群。流式细胞术显示，T_cm（CD27⁺CD45RA^?）频率从儿童期开始显著增加，在成人期达到峰值，老年阶段仍保持稳定。单细胞RNA测序进一步揭示，儿童T_cm高表达自我更新基因（如CORO1A），而老年群体则呈现应激反应特征（如GSTK1和CIRBP），暗示年龄相关的功能适应性变化。

TCR库多样性随年龄的动态演变

儿童与老年人呈现更高的TCR异质性
通过TCRdist算法分析814组配对TCRαβ序列，发现T_cm的TCR多样性在儿童（TCRdiv=61.6）和老年人（57.3）中高于成人（31.9）。值得注意的是，成人群体中公共克隆型（如TRAV27-TRBV19/CDR3β-SIRSSYEQ）占比最高，而老年人则出现大量私有克隆型扩增。2D-kPCA分析将TCR库分为四大簇，其中公共相关克隆型构成的簇1在92%成人中占主导，而老年人中私有克隆型驱动的簇3扩增显著。

跨年龄保守的CDR3αβ特征

关键基序维持抗原识别稳定性
CDR3α的甘氨酸富集基序（GGGSQG）和CDR3β的"RS"基序在全部年龄组中持续存在。其中，经典公共克隆型TRAV27/CDR3α-GAGGGSQGNLIF-TRBV19/CDR3β-CASSIRSSYEQYF在成人T_cm中频率最高（9/12供体），而儿童特有的TRAV38-1/CDR3α-FMxxA基序可能反映早期免疫应答特征。老年人中TRBV27使用率增加（3/12供体），伴随效应功能基因（GNLY、GZMA）表达下降，提示克隆漂移现象。

记忆亚群间的克隆关联性

支持递减潜能分化模型
TCR共享分析显示，成人T_em和T_emra中51.9%和56.3%的克隆与T_cm重叠，符合"T_naive→T_cm→T_em"的分化路径。值得注意的是，公共克隆型在成人T_cm-T_em间共享率（5/12供体）显著高于老年人（1/12），而私有克隆型在老年T_cm中的扩增与多样性降低相关。Simpson多样性指数（SDI）证实，分化程度越高的亚群TCR多样性越低，这一趋势在成人群体中最显著。

功能验证与转化意义

年龄相关的效应功能衰减
体外刺激实验显示，儿童T_cm产生IFN-γ⁺TNF⁺Perforin⁺Granzyme B⁺多功能细胞的比例（28.6%）高于成人（8.7%）和老年人（0%）。研究强调，T_cm作为持久性TCR库的储存库，其保守性为针对流感等变异病毒的通用疫苗设计提供了靶点——尤其是强化公共克隆型（如TRBV19⁺）的策略可能克服老年免疫衰退。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均保留原文格式如T_cm、CD8⁺等）