STAT1苏氨酸748磷酸化：肠道上皮完整性的守护者与干扰素细胞毒性的调控开关

来自国际顶尖团队的研究揭示了STAT1信号通路在肠道炎症中的双刃剑作用。通过聚焦苏氨酸748(Thr748)磷酸化这一进化保守位点，研究人员发现该修饰可增强整合素β4(Itgb4)表达，促进肠上皮细胞(IEC)损伤修复，同时抑制干扰素(IFN)诱导的Zbp1介导的细胞毒性。这项研究为开发靶向STAT1模块化信号的治疗策略提供了新思路。

　　

肠道作为人体屏障组织，时刻面临环境压力与炎症挑战。这项突破性研究颠覆了传统认知——信号转导和转录激活因子1(STAT1)不再仅是干扰素(IFN)信号的促炎效应器，其苏氨酸748(Thr⁷⁴⁸)磷酸化竟成为肠上皮细胞的"生存密码"。

研究团队发现，这个在人类和小鼠中高度保守的修饰位点，像精密的分子调谐器般双向调控着细胞命运：一方面通过激活整合素β4(Itgb4)启动子，增强上皮损伤修复能力；另一方面巧妙抑制IFN-酪氨酸701(Tyr⁷⁰¹)磷酸化途径诱导的死亡传感器Zbp1表达。基因敲除实验令人震撼：携带T748A突变的小鼠，其肠炎损伤程度竟与完全缺失Stat1的小鼠相当！

更引人入胜的是，骨髓移植实验证实这种保护作用源自非造血细胞。类器官模型则生动展示，Thr⁷⁴⁸磷酸化不依赖经典JAK-STAT通路，独立构建起"上皮防护盾"。当干扰素通过Tyr⁷⁰¹途径拉响细胞凋亡警报时，Thr⁷⁴⁸就像紧急制动系统，及时阻断了这场"细胞自杀程序"。

这项研究重新定义了STAT1信号网络的模块化架构，为炎症性肠病等疾病提供了"精准刹车"的治疗新范式——既保留干扰素的抗感染功效，又避免其"误伤"上皮屏障。这种双位点磷酸化的"跷跷板效应"，或将成为下一代免疫调节药物的黄金靶标。