海洋来源HIV-1蛋白酶抑制剂的计算机辅助发现：从药效团建模到分子动力学验证

本研究针对HIV-1蛋白酶抑制剂开发难题，研究人员通过整合药效团模型（基于5v4y晶体结构）、分子对接（ROC=0.74）和DFT计算，从18,547种海洋化合物中筛选出Echoside C（-7.773 kcal/mol）等4种高活性候选分子，ADME/毒性评估和200ns分子动力学模拟证实其结合稳定性，为抗HIV药物研发提供新思路。

　　

这项开创性研究采用多尺度计算策略挖掘海洋天然产物的抗HIV潜力。基于HIV-1蛋白酶(PR)与GRL-09510的共晶结构(PDB:5v4y)，团队首先构建包含3个关键药效特征(RAA)的模型，从CMNPD数据库18,547个化合物中初筛192个候选分子。

分子对接结果显示，四种海洋化合物展现超强结合能力：棘皮动物来源的Echoside C(CMNPD22461)和细菌代谢产物Anguibactin(CMNPD3610)分别以-7.773和-7.770 kcal/mol的结合自由能超越参照化合物。通过受试者工作特征曲线(ROC)验证，该模型预测准确性达0.74。

计算机模拟进一步揭示这些分子优异的类药性：PASS程序预测其具有蛋白酶抑制活性，密度泛函理论(DFT)计算证实分子轨道能级匹配，200纳秒分子动力学(MD)模拟显示配体-蛋白酶复合物构象稳定，关键结合位点RMSD<2?。特别值得注意的是，Hansforester K(CMNPD30598)通过形成与Asp25的氢键网络，完美复现了GRL-09510的药效团特征。

该研究突破性地证明海洋天然产物可作为HIV治疗的新资源，其建立的"药效团-对接-DFT-MD"四级筛选体系，为加速抗病毒药物开发提供了创新方法论。