苄基异硫氰酸酯通过ROS介导的自噬-凋亡转换调控MAPK/PI3K-AKT通路抑制宫颈癌的机制研究

《International Immunopharmacology》：Benzyl isothiocyanate triggers apoptosis by initiating autophagy through the generation of ROS and modulating the MAPK and PI3K-AKT pathway in cervical cancer cells

本研究针对宫颈癌治疗中化疗药物毒副作用及耐药性问题，揭示了天然化合物苄基异硫氰酸酯（BITC）通过激活ROS/JNK/p38 MAPK信号轴、抑制ERK/PI3K-AKT通路，诱导自噬依赖性凋亡的新机制，为开发植物源抗宫颈癌药物提供了理论依据。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，其治疗面临化疗耐药和毒副作用的双重挑战。传统化疗药物如顺铂虽广泛应用，但易引发骨髓抑制等不良反应，且HPV感染导致的肿瘤异质性使得治疗效果参差不齐。在此背景下，十字花科植物中的活性成分——苄基异硫氰酸酯（BITC）因其选择性抗肿瘤特性引起关注，但其作用机制尚未明确。

新疆师范大学特殊环境生物多样性应用与调控重点实验室的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，系统阐明了BITC通过氧化应激-自噬-凋亡级联反应抑制宫颈癌的分子机制。研究采用MTT法测定细胞活力、流式细胞术检测凋亡率、Western blot分析信号通路蛋白表达，并建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证。

BITC触发多重细胞死亡途径
实验显示BITC对HPV阳性的HeLa细胞（IC₅₀ 8.64 μM）具有显著选择性毒性，较正常宫颈细胞H8（IC₅₀ 96.80 μM）敏感11倍。通过3-MA抑制自噬可降低凋亡率，证实自噬是BITC诱导凋亡的必要条件。

ROS驱动的信号通路重编程
BITC处理显著提升细胞内活性氧（ROS）水平，而抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）能逆转BITC对JNK/ERK/PI3K通路的调控作用。机制上，BITC通过激活促凋亡的JNK/p38 MAPK，同时抑制促存活的ERK1/2和PI3K-AKT轴，形成"双重打击"效应。

体内外协同验证
裸鼠实验显示BITC使肿瘤体积缩小42%，伴随p-JNK、LC3BII/I等促凋亡蛋白上调，而p-ERK、Bcl-2等抗凋亡蛋白下调。透射电镜观察到典型自噬体结构，证实BITC诱导的是致死性自噬而非保护性自噬。

该研究首次揭示BITC通过ROS-JNK/ERK-PI3K信号网络协调自噬与凋亡的时空转换，为开发基于"氧化应激调控"的宫颈癌靶向疗法提供了新思路。特别值得注意的是，BITC对HPV阳性细胞的特异性杀伤作用，提示其在HPV相关肿瘤治疗中的潜在优势。研究不仅完善了植物活性成分抗肿瘤的理论体系，更为临床突破化疗耐药瓶颈提供了候选化合物。