NEK7通过激活NLRP3炎症小体加剧硫酸吲哚酚诱导的内皮损伤：糖尿病肾病心血管并发症的新机制

本研究针对终末期肾病(ESRD)患者心血管疾病(CVD)高死亡率的核心问题，揭示蛋白结合型尿毒症毒素硫酸吲哚酚(IS)通过NEK7/NLRP3炎症小体通路诱发血管内皮损伤的分子机制。南京医科大学团队运用基因沉默等技术证实，靶向抑制NEK7可显著改善IS诱导的内皮细胞凋亡和氧化应激，为ESRD相关CVD治疗提供新靶点。

　　

在慢性肾脏病(CKD)治疗领域，终末期肾病(ESRD)患者面临着一个残酷的生存悖论：虽然透析技术不断进步，但心血管疾病(CVD)导致的死亡率仍高达50%。这种临床困境的背后，是尿毒症环境下蓄积的蛋白结合型毒素对血管内皮持续攻击的未解之谜。其中，硫酸吲哚酚(IS)作为最具代表性的尿毒症毒素，已被证实能诱发内皮功能障碍，但其精确的分子机制犹如"达摩克利斯之剑"悬而未决。

南京医科大学的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的重要研究，首次将NEK7激酶、NLRP3炎症小体与IS诱导的内皮损伤联系起来。这项研究采用5/6肾切除小鼠模型和IS处理的体外内皮细胞模型，通过siRNA基因沉默、流体动力学尾静脉注射等技术，系统阐明了NEK7作为"分子开关"激活NLRP3炎症小体，进而驱动内皮细胞炎症级联反应和凋亡的完整机制。

关键技术方法包括：建立5/6肾切除的ESRD小鼠模型和IS处理的MAEC细胞模型；采用Western blot和qRT-PCR检测NEK7/NLRP3通路表达；通过siRNA进行NEK7、NLRP3和caspase 1的基因沉默；使用流体动力学尾静脉注射实现内皮特异性NEK7过表达；通过TUNEL染色和炎症因子检测评估内皮损伤程度。

【IS增加MAECs中NEK7和NLRP3炎症小体组分的表达】
研究发现IS呈剂量依赖性上调小鼠动脉内皮细胞(MAECs)中NEK7、NLRP3和caspase 1的表达，但不影响IL-1β mRNA水平，提示IS特异性激活NEK7/NLRP3通路而非直接刺激炎症因子转录。

【NEK7通过NLRP3炎症小体介导IS诱导的内皮损伤】
基因沉默实验显示，敲低NEK7可显著抑制NLRP3炎症小体活化，减少caspase 1剪切和IL-1β分泌，从而缓解IS诱导的内皮细胞凋亡。内皮特异性NEK7过表达则加重主动脉内皮损伤，形成"剂量-效应"关系。

【NEK7条件性敲除改善ESRD模型内皮功能障碍】
在5/6肾切除小鼠和IS注射模型中，内皮特异性NEK7敲除可逆转主动脉内皮功能障碍，表现为炎症浸润减少和细胞凋亡率下降，证实该通路在体内的保护作用。

这项研究不仅首次确立NEK7-NLRP3轴在尿毒症毒素致内皮损伤中的核心地位，更突破性地提出：不同于传统认知中IS直接诱发氧化应激的路径，NEK7介导的炎症小体活化是内皮损伤的"放大器"。该发现为ESRD相关CVD治疗提供了双重启示：一方面，靶向NEK7可能比直接抑制NLRP3更具特异性；另一方面，联合清除尿毒症毒素与阻断NEK7信号可能产生协同效应。正如研究者Le Sun等强调的，这项成果为开发新型抗炎-内皮保护双功能药物奠定了理论基础，有望改变当前ESRD患者心血管并发症的治疗格局。