虫草素通过EGFR/Nrf2抗氧化通路改善环磷酰胺诱导的小鼠免疫抑制机制研究

本研究针对免疫抑制导致宿主易感病原体入侵、增加恶性肿瘤风险的关键问题，探索了虫草素(Cordycepin)通过调节EGFR/Nrf2通路改善环磷酰胺(CTX)诱导的小鼠免疫功能障碍的机制。研究发现虫草素能恢复免疫器官指数、增强淋巴细胞增殖、调节细胞因子平衡(提升IL-2/IFN-γ、降低IL-10)，并通过代谢组学发现其通过调控丙酮酸代谢途径激活抗氧化系统(SOD/CAT/GSH)，为天然药物免疫调节治疗提供了新靶点。

　　

免疫系统是人体的重要防御屏障，但免疫抑制状态会使宿主面临病原体侵袭、肿瘤发展的双重威胁。临床常用免疫抑制剂环磷酰胺(CTX)虽具治疗价值，但其引发的免疫功能障碍仍是重大临床挑战。传统免疫调节剂如左旋咪唑存在副作用，而虫草素作为药用真菌蛹虫草(Cordyceps militaris)的主要活性成分，虽已知具有抗炎、抗氧化等特性，其精确免疫调节机制仍待阐明。

南京协同创新先进生物制造中心等机构的研究人员通过整合代谢组学与网络药理学技术，系统揭示了虫草素改善CTX诱导免疫抑制的分子机制。研究发现虫草素能显著恢复免疫抑制小鼠的体重、脾脏/胸腺指数，修复脾脏组织结构。通过ConA/LPS刺激实验证实其可促进T/B淋巴细胞增殖，并纠正白细胞亚群(WBC/LYM/NEU/EOS)比例失衡。在体液免疫方面，虫草素提升免疫球蛋白(IgA/IgM/IgG)水平；在细胞免疫层面，上调促炎因子IL-2、IFN-γ而抑制IL-10表达。

研究采用的关键技术包括：1) 建立CTX诱导的小鼠免疫抑制模型；2) 通过淋巴细胞增殖实验评估免疫细胞活性；3) 采用ELISA检测血清细胞因子和免疫球蛋白；4) 代谢组学分析脾脏/血清代谢物变化；5) 网络药理学预测靶点通路；6) Western blot验证关键蛋白表达。

【Cordycepin regained the body weight and restored the organ damage】实验显示虫草素各剂量组(10/20/40 mg/kg)均能逆转CTX导致的体重下降(恢复率达92-107%)，改善脾脏充血和淋巴细胞减少，其效果优于阳性药左旋咪唑(LH)。

【代谢与氧化应激调控】研究发现虫草素显著降低血清MDA(丙二醛)水平，提升GSH(谷胱甘肽)含量及SOD(超氧化物歧化酶)、CAT(过氧化氢酶)活性。代谢组学揭示其通过调节丙酮酸代谢通路纠正CTX引起的代谢紊乱。

【EGFR/Nrf2通路激活】网络药理学预测EGFR为关键靶点，实验证实虫草素下调脾脏p-EGFR(磷酸化表皮生长因子受体)表达，同时上调Nrf2(核因子E2相关因子2)及其下游抗氧化蛋白NQO1(醌氧化还原酶1)、HO-1(血红素加氧酶1)。

讨论部分指出，该研究首次阐明虫草素通过EGFR/Nrf2轴双重调控代谢重编程和氧化应激来改善免疫抑制。其通过抑制EGFR过度激活减轻免疫细胞损伤，同时激活Nrf2增强内源性抗氧化防御，这种"双轨制"作用机制为天然免疫调节剂开发提供了新思路。研究结果发表于《International Immunopharmacology》，不仅拓展了对虫草素药理机制的认识，更为临床免疫功能障碍的干预策略提供了理论依据和潜在治疗靶点。