运动模拟靶向脂肪细胞的聚脂质树状RNAi纳米囊泡通过基因沉默机制治疗高脂饮食小鼠肥胖症

本研究针对肥胖症治疗中现有药物无法靶向分子病理机制的问题，开发了整合素靶向的cRGD-iLiD-miR-NVs纳米递送系统。通过离子化脂质与树状聚合物协同介导内体逃逸，实现miR-130b的胞质递送，显著降低小鼠体重、改善脂质代谢，并上调脂肪分解相关基因表达。该研究为肥胖的基因治疗提供了新型非病毒递送策略。

　　

肥胖已成为全球性健康危机，世界卫生组织数据显示全球肥胖率在过去50年呈爆发式增长。传统减肥药物主要通过抑制食欲发挥作用，犹如"治标不治本"的临时解决方案，无法从根本上干预脂肪细胞分化和脂质代谢的分子机制。更棘手的是，RNAi疗法面临两大技术瓶颈：核酸酶(RNase)导致的快速降解，以及内体-溶酶体系统的"囚笼效应"——超过80%的递送RNA会被困在这个细胞内的"垃圾处理厂"。

针对这些挑战，印度理工学院的研究团队创新性地设计了一种"智能纳米快递"系统。他们开发的整合素靶向聚脂质树状RNAi纳米囊泡(cRGD-iLiD-miR-NVs)，就像配备GPS导航和破墙工具的微型特工：cRGD肽作为"导航头"精准定位脂肪组织；离子化脂质和树状聚合物组成"破墙装备"，通过质子海绵效应帮助miRNA逃离内体陷阱；而阴离子脂质外壳则提供"隐形斗篷"，避免被免疫系统识别。相关成果发表在《International Journal of Biological Macromolecules》。

研究采用三项核心技术：1)通过微流控技术制备粒径均一的纳米囊泡；2)使用荧光共振能量转移(FRET)验证内体逃逸效率；3)建立高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型评估疗效。实验涉及miRNA测序、Western blotting和共聚焦显微镜等多种检测手段。

【材料与方法】团队合成了含cRGD的靶向脂质，采用薄膜水化法制备载有miR-130b的纳米囊泡。DLS检测显示粒径为120±15nm，zeta电位-25mV，包封率达85%。

【结果与讨论】体外实验显示，纳米囊泡可将脂肪细胞PPARγ表达降低62%，同时使脂肪分解关键酶ATGL上调3.2倍。在动物实验中，治疗组小鼠体重下降28%，附睾脂肪垫重量减少45%，跑步机耐力提升210%。机制研究发现，该治疗模拟运动效果：抑制11β-HSD1₁（脂肪生成酶）的同时激活HSL（激素敏感性脂肪酶）。

【结论】该研究开创性地将整合素靶向策略应用于肥胖治疗，证实阴离子纳米系统可安全高效递送miRNA。纳米囊泡通过"一石三鸟"机制发挥作用：抑制PPARγ通路阻断脂肪新生、激活ATGL/HSL促进脂肪分解、调节瘦素信号增加能耗。这种"运动模拟疗法"为代谢性疾病提供了全新的治疗范式，其模块化设计思路也可拓展至其他RNA药物的递送。

特别值得注意的是，相比传统阳离子载体，该阴离子系统使血清ALT/AST水平降低87%，显著改善安全性。专利申报数据显示，单次给药疗效可持续2周，这种"长效性"对慢性病管理尤为重要。正如研究者所言，这项技术"为开发分子级减肥方案点燃了新曙光"。