综述：不可切除胆管癌的靶向治疗和免疫治疗

这篇综述系统总结了不可切除胆管癌（CCA）的最新治疗进展，重点探讨了靶向治疗（如FGFR2、IDH1、BRAF V600E等关键靶点抑制剂）和免疫治疗（PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂等）的临床研究数据，强调了分子分型对精准治疗的指导意义，为改善患者预后提供了循证依据。

　　

引言

胆道癌（BTC）包括胆管癌（CCA）和胆囊癌，是最具侵袭性的肿瘤之一，预后极差。根据解剖位置，CCA可分为远端型、肝门型和肝内型。其中，肝内胆管癌（ICC）是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝癌，全球发病率持续上升。由于起病隐匿、进展迅速且治疗反应有限，CCA的五年总生存率（OS）不足10%。手术是唯一可能治愈的手段，但多数患者在确诊时已无法切除，因此系统治疗至关重要。

靶向治疗

FGFR2

FGFR2融合/重排是ICC的重要驱动因素（10-15%发生率）。Pemigatinib（首个FDA批准的FGFR抑制剂）在FIGHT-202试验中显示，FGFR2融合患者的客观缓解率（ORR）达35.5%，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月。第三代不可逆抑制剂Futibatinib因独特作用机制展现出更低耐药风险，FOENIX-CCA2试验中ORR达42%。

IDH1

IDH1突变导致代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）积累，促进表观遗传失调。Ivosidenib在ClarIDHy III期试验中显著延长IDH1突变患者的mOS（10.3个月 vs. 5.1个月），成为首个获批的IDH1抑制剂。

BRAF V600E

这一罕见突变（约3% ICC）与不良预后相关。ROAR研究中，Dabrafenib联合Trametinib的ORR达51%，mPFS为9个月，被NCCN指南推荐。

其他靶点

• NTRK/RET融合：Larotrectinib和Entrectinib在篮子试验中对多种实体瘤有效，CCA病例亦有部分缓解。
• KRAS G12C：Adagrasib在KRYSTAL-1试验中ORR达50%，为突变患者带来新选择。
• HER2扩增：双抗Zanidatamab在HERIZON-BTC-01试验中ORR达41.3%，抗体偶联药物DS-8201对HER2高表达患者疗效显著。

免疫治疗

PD-1/PD-L1抑制剂

TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项III期试验奠定了一线治疗新标准：Durvalumab或Pembrolizumab联合化疗显著延长mOS（12.8个月 vs. 11.5个月）。但单药疗效限于MSI-H/dMMR亚型（ORR 34.3%）。

联合策略

抗血管生成联合免疫治疗展现出潜力：

• Lenvatinib联合Toripalimab和GEMOX在ICC中ORR达80%，mPFS为10.2个月。
• 抗VEGF药物如Regorafenib与Avelumab联用，ORR为13.8%，部分患者长期获益。

挑战与展望

耐药机制（如BAP1/CDKN2A共突变影响FGFR抑制剂疗效）和生物标志物筛选仍是难点。未来需探索基于多组学的个体化治疗，如针对TP53/KRAS高频突变的策略。联合治疗（如靶向+免疫+局部治疗）或成突破方向，而中国患者数据（如CSCO指南纳入Surufatinib）为亚洲人群提供了重要参考。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）