铜死亡相关基因ISLR作为心力衰竭的新型生物标志物及治疗靶点的多组学与生物信息学研究

本研究通过整合多组学分析和机器学习算法，首次揭示铜死亡（Cuproptosis）相关基因ISLR在心力衰竭（HF）中的关键作用，证实其可作为跨病因HF的预测标志物，并发现PPARα激动剂Pirinixic acid通过下调ISLR表达改善压力超负荷诱导的心功能障碍，为HF治疗提供新靶点。

　　

背景

细胞死亡机制在心血管疾病发展中具有重要作用。铜死亡（Cuproptosis）作为一种新发现的铜依赖性非凋亡性细胞死亡形式，其特征是铜离子与三羧酸循环中的脂肪酰化成分结合，导致线粒体呼吸链功能障碍和蛋白质毒性应激。在心血管疾病中，铜稳态失衡与心肌缺血/再灌注损伤、动脉粥样硬化和心力衰竭（HF）密切相关。本研究旨在探索铜死亡相关基因（CRGs）与HF的关联，并筛选潜在治疗靶点。

方法

研究从GEO数据库获取HF转录组数据集（GSE57338、GSE120895、GSE203160）和单细胞RNA测序数据（GSE161470）。通过差异表达分析筛选HF中异常表达的CRGs，并基于CRGs进行分子分型。利用CIBERSORT和GSVA分析免疫浸润和通路特征，WGCNA鉴定与HF表型和铜死亡亚型相关的基因模块。采用四种机器学习算法（GLM、RF、SVM、XGB）筛选预测基因，并通过外部数据集和分子对接验证。

结果

1. CRGs表达谱：HF患者中21个CRGs显著失调，包括PDHB、DLAT等线粒体代谢相关基因，其互作蛋白富集于氧化还原酶复合体和乙酰辅酶A代谢过程。
2. 铜死亡亚型：HF样本分为C1（心肌亚型）和C2（代谢亚型），C2以M1巨噬细胞浸润和糖酵解通路上调为特征。
3. 预测基因筛选：机器学习鉴定出6个关键基因（HMOX2、MTSS1L、ISLR、GRB14、ARRDC3、MEIS1），其中ISLR在扩张型（DCM）和缺血性心肌病（ICM）相关HF中均显著上调。
4. 治疗验证：分子对接显示PPARα激动剂Pirinixic acid与ISLR强结合（结合能-8.2 kcal/mol）。动物实验证实Pirinixic acid可改善TAC小鼠的心功能（LVEF提升）并减少心肌纤维化。

讨论

ISLR作为新型HF生物标志物，可能通过调控成纤维细胞-肌成纤维细胞转化和线粒体功能参与疾病进展。Pirinixic acid的心脏保护作用可能通过PPARα-ISLR轴实现，但其多靶点效应需进一步验证。研究局限性包括ISLR机制未完全阐明，且Pirinixic acid的长期疗效需评估。

结论

该研究首次建立铜死亡与HF的分子关联，提出ISLR作为跨病因HF的预测靶点，并为PPARα激动剂的临床应用提供理论依据。未来需开发ISLR特异性调节剂以优化治疗策略。