人源STING激动剂E7766在KRASG12D/+ Trp53?/?肉瘤模型中诱导免疫原性肿瘤清除的机制研究

这篇研究深入探讨了人源STING激动剂E7766在免疫抑制性软组织肉瘤（STS）模型中的治疗潜力。通过对比三种STING激动剂（ML RR-S2 CDA、MSA-2和E7766）的疗效，研究发现E7766能显著重塑肿瘤微环境（TME），促进CD8+ T细胞浸润，并通过宿主STING依赖性机制实现肿瘤清除，且不依赖肿瘤细胞自身的STING表达。该研究为STS的免疫治疗提供了新策略，尤其适用于STING信号通路缺陷的肿瘤。

　　

ABSTRACT

软组织肉瘤（STS）是一种侵袭性高致死率肿瘤，对免疫治疗反应不佳。本研究在KRAS^G12D/+ Trp53^?/?肉瘤模型中评估了三种STING激动剂（ML RR-S2 CDA、MSA-2和E7766）的免疫调节和疗效。结果显示，E7766通过激活宿主STING通路，显著增加CD8⁺ T细胞浸润，并诱导持久的肿瘤清除，且不依赖肿瘤细胞自身的STING表达。

Background

STS的肿瘤微环境（TME）以免疫抑制性髓系细胞为主，缺乏肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。STING通路激活可促进I型干扰素产生，重塑TME。此前研究显示，鼠源STING激动剂DMXAA能诱导肉瘤清除，但因其无法激活人源STING，限制了临床转化。本研究聚焦于能同时激活人和小鼠STING的激动剂，探索其在STS治疗中的潜力。

Methods

研究采用原位KP肉瘤模型，通过剂量滴定生存实验、细胞因子分析和肿瘤免疫表型分析评估STING激动剂疗效。使用CRISPR/Cas9敲除肿瘤细胞STING，并在STING缺陷小鼠（Goldenticket）中验证宿主STING的作用。

Results

E7766诱导肉瘤清除并依赖CD8⁺ T细胞
E7766在4 mg/kg剂量下实现38%的肿瘤清除率，显著高于其他激动剂。CD8⁺ T细胞耗竭实验证实其抗肿瘤作用依赖该细胞亚群。此外，E7766治疗后的幸存小鼠对肿瘤再攻击表现出系统性保护。

免疫微环境重塑
E7766显著提升TME中CD80⁺巨噬细胞比例，降低CD206⁺免疫抑制性巨噬细胞，并上调MHC-II⁺髓系细胞。转录组分析显示干扰素和细胞因子信号通路激活。

宿主STING依赖性
在Goldenticket小鼠中，E7766和DMXAA均无法诱导肿瘤清除，而KP STING敲除肿瘤在野生型宿主中仍对治疗敏感，表明疗效依赖宿主STING而非肿瘤细胞STING。

与抗PD-1的协同作用
E7766联合抗PD-1治疗进一步提高了生存率，提示STING激动剂可增强免疫检查点阻断疗效。

Discussion

E7766通过宿主STING通路激活，有效逆转STS的免疫抑制性TME，为临床转化提供了依据。研究还揭示了肿瘤细胞STING表达缺失不影响治疗效果，拓宽了STING激动剂的适用人群。未来需探索STING激动剂与其他疗法（如放疗）的联合策略。

Abbreviations

关键术语包括：CCL2（C-C motif ligand 2）、TBK1（tank binding kinase 1）、TME（tumor microenvironment）等。

（注：以上内容严格基于原文，未添加非文献支持的结论或数据。）