异基因造血干细胞移植后Lomentospora prolificans感染的成功治疗：病例报告与文献综述

这篇综述报道了一例27岁男性在allo-HSCT（异基因造血干细胞移植）后合并慢性GVHD（cGVHD）期间，突破性感染多药耐药真菌Lomentospora prolificans的诊疗过程。通过文献系统回顾37例HSCT后感染病例（总死亡率86.5%），首次在中国证实伏立康唑（VZ）联合特比萘芬（TBF）方案可使患者获得58个月长期生存，为这类高致死率感染提供了关键治疗范式。

　　

Abstract
Lomentospora prolificans作为具有固有多药耐药性的机会性真菌病原体，在造血系统恶性肿瘤患者中构成重大治疗挑战。本研究报告一例27岁高危急性髓系白血病（AML）男性患者，在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后出现可测量残留病灶（MRD）阳性及慢性移植物抗宿主病（cGVHD），继发肺部Lomentospora prolificans感染。尽管该病原体对多数抗真菌药物耐药，患者通过伏立康唑联合特比萘芬方案获得持续缓解。研究同时系统回顾了PubMed检索到的24项研究中的37例HSCT后感染病例，发现AML是最常见基础疾病（29.7%），播散性感染占83.8%，肺部和中枢神经系统最常受累。联合抗真菌治疗虽为主要策略，但总体生存率仅13.5%，凸显开发新疗法的迫切性。

Introduction
allo-HSCT受者因中性粒细胞减少、免疫抑制治疗及免疫重建延迟，极易发生侵袭性真菌感染（IFIs）。除念珠菌、曲霉和毛霉外，Lomentospora prolificans近三十年逐渐成为重要机会性病原体，对三唑类和两性霉素B（AMB）固有耐药，突破性感染死亡率极高。现有指南推荐伏立康唑作为一线用药，而Jenks等研究显示伏立康唑-特比萘芬联用具有协同效应。本病例是中国首例HSCT后Lomentospora prolificans感染成功治疗报道，患者生存期创文献纪录。

Case Report
2019年10月，27岁男性因持续发热确诊AML-M4，化疗效果不佳后于2020年6月接受同胞全相合allo-HSCT。移植后出现MRD阳性，接受干扰素-α预防性治疗及供者淋巴细胞输注（DLI），但继发严重cGVHD。尽管使用泊沙康唑预防（血药浓度≥1.0 μg/mL），患者在移植后151天出现发热咳嗽，CT显示双下肺炎症。多次痰培养检出产ESBL肺炎克雷伯菌，经头孢哌酮-舒巴坦和美罗培南治疗后一度改善。但171天时症状加重，痰培养连续检出Lomentospora prolificans——该菌在SCDA培养基呈扁平黑色绒毛状（图3A），SDA培养基呈橄榄灰色麂皮样（图3B），乳酚棉蓝染色显示特征性环痕产孢结构（图3C-D）。药敏试验显示对AMB、伊曲康唑、卡泊芬净和伏立康唑MIC均≥32 μg/mL。

172天起采用伏立康唑（0.2g q12h）联合特比萘芬（0.25g q12h）治疗，期间β-D葡聚糖（BDG）波动于97-123 pg/mL，伏立康唑血药浓度稳定在2.0 μg/mL。197天时虽出现高热和呼吸困难加重（图2F），但5天美罗培南治疗后症状缓解，痰培养转阴。后续CT显示持续改善（图2G-L），患者最终获得58个月无病生存，为文献报道最长生存记录。

Literature Review
对37例HSCT后Lomentospora prolificans感染的分析显示：澳大利亚（29.7%）和西班牙（27%）病例最多，中位年龄43岁。除AML外，慢性髓系白血病（CML）和多发性骨髓瘤（MM）各占18.9%。风险因素中，中性粒细胞减少占63.3%，aGVHD和cGVHD分别占20%和35%。诊断主要依靠血培养（67.6%）和支气管肺泡灌洗液（27%），83.8%为播散性感染。治疗方面，78.8%采用联合方案，AMB联合三唑类最常见（13例），而VZ+TBF方案生存率达23.1%（8例中2例存活）。体外药敏显示特比萘芬几何平均MIC最低（2.83 μg/mL），三项协同试验证实VZ+TBF具有协同效应（FICI≤0.5）。

Discussion
本例成功的关键在于：①早期识别并采用VZ+TBF协同方案；②及时停用免疫抑制剂促进免疫重建；③G-CSF纠正粒细胞缺乏。文献中HSCT患者死亡率（86.5%）显著高于实体器官移植（16.9%），与播散性感染（HR=6.87）和真菌血症相关。体外研究揭示特比萘芬通过抑制角鲨烯环氧化酶导致麦角固醇合成缺陷，与三唑类抑制14α-去甲基酶的作用互补，这解释了VZ+TBF的协同机制。尽管存在个体差异，该案例为高致死率感染提供了重要治疗模板。

Conclusions
Lomentospora prolificans感染在HSCT受者中死亡率极高，伏立康唑-特比萘芬联合治疗可显著改善预后。亟需开发快速诊断工具和新型抗真菌药物以应对这一临床挑战。