DNAJB4作为泛癌生物标志物的多组学分析及其在肾癌中的临床价值研究

为解决肿瘤抑制因子DNAJB4在泛癌中系统性研究缺失的问题，研究人员通过整合TCGA多组学数据和370例肾肿瘤患者队列，首次揭示DNAJB4在33种癌症中的表达特征及其与肿瘤纯度、基因组变异、免疫微环境和药物敏感性的关联。研究发现DNAJB4低表达与不良预后显著相关，尤其在肾癌中可作为独立预后标志物（P<0.001），为靶向治疗提供新思路。

　　

在肿瘤研究领域，热休克蛋白家族成员DNAJB4（又称HSP40）一直是个"多面手"——它既能协助蛋白质正确折叠，又在乳腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症中表现出抑癌特性。然而这个"潜力股"却长期面临研究困局：现有成果分散在单一癌种，缺乏系统性分析；其与肿瘤免疫微环境、临床治疗响应的关系更是迷雾重重。更棘手的是，在发病率持续攀升的肾癌领域，DNAJB4的临床价值始终未被明确。

东南大学附属中大医院泌尿外科的研究团队决心揭开这个谜团。他们巧妙构建了"数据库挖掘+临床验证"的双轨研究模式：一方面整合TCGA等33种癌症的多组学数据，另一方面收集370例肾癌患者的组织样本进行免疫组化验证。相关成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》上，为癌症精准诊疗提供了新的分子靶点。

研究主要采用五大关键技术：1）基于TCGA的泛癌差异表达分析；2）ceRNA（竞争性内源RNA）网络构建；3）ESTIMATE算法评估肿瘤纯度；4）TIMER2.0平台解析免疫细胞浸润；5）回顾性队列的免疫组化评分（IHC）。其中临床样本来自上海交通大学医学院附属新华医院2016-2018年手术患者，随访至2021年。

差异表达分析揭示DNAJB4的抑癌特性
通过分析15种癌症的转录组数据，发现DNAJB4在肿瘤组织中普遍下调（如肾癌KICH中P<0.001）。蛋白水平验证显示，其互作蛋白HSPA4等热休克蛋白表达同步降低，形成抑癌网络。

ceRNA网络锁定关键调控轴
构建的ceRNA网络揭示hsa-miR-195-5p等9种miRNA通过调控KCNQ1OT1等lncRNA影响DNAJB4表达，其中hsa-miR-16-5p在肾癌中表现显著负相关（R=-0.54）。

临床预后呈现"双刃剑"效应
Cox回归显示DNAJB4在肾透明细胞癌（KIRC）中是保护因子（HR=0.654），但在肾乳头状癌（KIRP）却成风险因子（HR=1.847）。这种差异可能与不同亚型肿瘤微环境异质性有关。

免疫微环境调控机制初现
ESTIMATE算法发现DNAJB4与肾癌免疫评分正相关（R=0.35），但能抑制NK细胞活化（P<0.001）。分子对接显示其与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如Belinostat）结合能达-6.7 kcal/mol，提示耐药可能。

肾癌队列验证临床价值
370例患者IHC证实：肿瘤组织DNAJB4评分（6.78）显著低于癌旁（8.32，P<0.001）。且低表达组更易出现T_2b-T₄晚期病变（P<0.001），5年生存率降低35%。

这项研究首次绘制了DNAJB4的泛癌图谱，其创新性体现在三方面：1）确立DNAJB4作为跨癌种生物标志物的地位；2）揭示其对免疫微环境的调控具有癌种特异性；3）提供Lenvatinib等靶向药物的疗效预测指标。特别是肾癌领域的发现，为临床分期和预后评估增添了新工具。未来研究可进一步探索DNAJB4与Hippo通路（如YAP1）的相互作用，以及其在免疫检查点抑制剂治疗中的预测价值。