综述：乳头状颅咽管瘤的靶向治疗

这篇综述全面阐述了乳头状颅咽管瘤（PCP）的分子机制与治疗进展，重点解析了BRAF V600E突变通过激活MAPK/ERK通路驱动肿瘤发生的作用，并系统评价了BRAF/MEK抑制剂（如达拉非尼联合曲美替尼）的临床疗效（客观缓解率达94%）。文章还探讨了手术、放疗与靶向治疗的联合策略，为这一罕见颅内肿瘤的精准医疗提供了新范式。

　　

引言

颅咽管瘤（CP）作为鞍区罕见上皮源性肿瘤，虽组织学良性却因毗邻下丘脑-垂体轴等重要结构而引发严重神经内分泌功能障碍。WHO CNS5最新分类将传统亚型重新界定为独立疾病实体：釉质型（ACP，CTNNB1突变驱动）与乳头状（PCP，BRAF V600E突变主导）。其中PCP好发于成人，但近年儿童病例（PPCP）的报道挑战了传统认知。

病理与分子特征

PCP的典型组织学表现为复层鳞状上皮乳头状结构，缺乏ACP常见的"湿性角蛋白"或钙化。免疫组化显示肿瘤细胞胞质弥漫性BRAF V600E阳性。值得注意的是，PPCP常伴显著炎性浸润，易误诊为脓肿。

分子层面，BRAF V600E突变（Val600Glu替换）通过模拟磷酸化状态，导致RAS非依赖性持续激活MAPK/ERK通路。小鼠模型揭示该突变使SOX2⁺干细胞获得增殖优势但分化受阻，提示其可能为肿瘤起始细胞。近年研究还发现：

• 肿瘤微环境中PD-L1在基底细胞层高表达，与免疫逃逸相关
• B7-H3（CD276）过表达预示不良预后
• 中性粒细胞浸润与下丘脑侵袭正相关

治疗策略演进

传统治疗依赖手术全切，但毗邻重要结构常限制切除范围。放疗（如立体定向放射外科）对残留病灶控制良好，5年无进展生存率达76%。

靶向治疗突破始于2015年首例达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗复发PCP，实现85%肿瘤退缩。后续研究显示：

• 初治患者接受维莫非尼联合考比替尼治疗，中位体积缩小91%
• 儿童病例对单药维莫非尼反应迅速（6周缩小55%）
• 停药后复发常见，提示需持续治疗

挑战与展望

耐药机制与长期毒性管理仍是难点。未来需探索：

• BRAF抑制剂与免疫治疗（如PD-1抑制剂）联用
• 循环BRAF V600E DNA动态监测
• PPCP特异性治疗策略

该领域正从解剖学主导的治疗模式转向分子分型指导的精准医疗，为患者带来新希望。