线粒体CLK2通过调控氧化磷酸化与铁死亡促进结直肠癌化疗耐药

来自国内的研究人员针对结直肠癌(CRC)化疗耐药机制展开研究，发现CDC样激酶2(CLK2)在耐药细胞中呈现独特的核-线粒体定位模式，通过维持氧化磷酸化(OXPHOS)和抑制铁死亡(ferroptosis)促进耐药性。该研究证实CLK2耗竭或药物抑制能通过破坏线粒体功能增强5-氟尿嘧啶和奥沙利铂敏感性，为克服CRC耐药提供了新型联合治疗策略。

　　化疗耐药始终是结直肠癌(CRC)治疗中的重大难题。最新研究发现，CDC样激酶2(CLK2)在CRC组织中异常高表达，且与不良化疗预后显著相关。有趣的是，在耐药细胞中，CLK2表现出独特的"核-线粒体双定位"特征，而亲代细胞中主要呈现核定位。

深入机制研究表明，定位于线粒体的CLK2如同"能量守门员"，通过维持增强的氧化磷酸化(OXPHOS)和抑制铁死亡(ferroptosis)两条关键通路，构建起耐药屏障。当研究人员敲除CLK2或使用特异性抑制剂时，耐药细胞对5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂的敏感性显著提升，这得益于线粒体功能破坏和铁死亡敏感性增强的"双管齐下"效应。

更令人振奋的是，CLK2与线粒体功能的联合靶向展现出"1+1>2"的协同效应，为突破化疗耐药困境提供了创新性治疗思路。这项研究首次揭示了线粒体CLK2通过调控能量代谢和细胞死亡方式促进化疗耐药的新机制，为耐药性CRC的精准治疗开辟了新途径。