METTL5介导m6A修饰通过UBE3C-AHNAK轴调控铁死亡（ferroptosis）促进骨肉瘤进展的分子机制

为解决骨肉瘤(OS)治疗中铁死亡调控机制不明的问题，研究人员揭示了METTL5-YTHDF1-UBE3C-AHNAK信号轴的作用：METTL5介导m6A修饰增强UBE3C mRNA稳定性，通过泛素化降解AHNAK抑制铁死亡，促进OS恶性进展。该发现为靶向铁死亡的OS治疗提供新策略。

　　

铁死亡(ferroptosis)作为一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，因其在肿瘤中的特殊敏感性成为骨肉瘤(OS)治疗的新靶点。泛素连接酶UBE3C在多种癌症中发挥致癌作用，但其在OS铁死亡中的调控机制尚属空白。研究发现，UBE3C在OS组织和细胞中异常高表达，敲除UBE3C可显著抑制OS细胞增殖、迁移和侵袭，同时激活铁死亡过程。有趣的是，铁死亡抑制剂Fer-1能够逆转UBE3C沉默对U2OS和143B细胞恶性表型的抑制作用。

机制层面，UBE3C通过促进AHNAK蛋白的泛素化(ubiquitination)降解来发挥功能——AHNAK不仅能拮抗UBE3C促肿瘤作用，还可解除UBE3C对铁死亡的抑制。更深入的研究发现，甲基转移酶METTL5介导的m⁶A修饰通过招募YTHDF1阅读蛋白来稳定UBE3C mRNA，而METTL5对AHNAK的抑制作用完全依赖于UBE3C的存在。这项研究首次绘制出METTL5-YTHDF1-UBE3C-AHNAK调控网络，为通过靶向铁死亡增强OS治疗敏感性提供了理论依据。