G蛋白偶联的催产素剂量依赖性效应：揭示视上核催产素神经元活动与星形胶质细胞可塑性的分子机制

本研究针对催产素(OT)剂量依赖性调控视上核(SON)催产素神经元(OTNs)活动的分子机制展开探索。研究人员通过脑片电生理记录、原代星形胶质细胞培养和免疫组化等技术，首次揭示了星形胶质细胞中不同G蛋白(Gq/Gs/Gi)通过调控内向整流钾通道Kir4.1电流、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达和细胞体积动态，介导了低浓度(10 pmol/L)和高浓度(1 nmol/L)OT对OTNs活动的双向调节作用。该发现为理解神经内分泌系统的自调节机制提供了重要理论依据。

　　

在神经科学领域，催产素(Oxytocin, OT)作为一种重要的神经肽，不仅参与分娩和哺乳等生理过程，还调控着复杂的社会行为和情绪反应。然而，一个长期困扰科学家的谜题是：为什么同一物质在不同浓度下会产生截然相反的神经调节作用？低浓度OT能兴奋视上核(SON)的催产素神经元(OTNs)，而高浓度却产生抑制效应。这种剂量依赖性调控的"分子开关"机制一直未被阐明。

哈尔滨医科大学基础医学院生理学教研室的Xiao-Yu Liu和Shuo Ling等研究人员在《Molecular Neurobiology》发表的研究，首次揭示了星形胶质细胞中G蛋白信号通路在这一过程中的核心作用。研究团队采用多学科技术手段，包括急性脑片制备、全细胞膜片钳记录、原代星形胶质细胞培养、体积动态测定和免疫荧光染色等方法，系统解析了OT浓度依赖性效应的细胞和分子机制。

研究发现低浓度OT(L-OT)通过激活星形胶质细胞OT受体(OTR)偶联的Gq蛋白，抑制Kir4.1通道电流，促进GFAP聚合和体细胞体积扩张，最终增强OTNs放电活动；而高浓度OT(H-OT)则通过Gi蛋白信号增强Kir4.1电流，引起渐进性体积扩张，抑制神经元活动。药理学实验进一步证实，阻断PLC(磷脂酶C)或AC(腺苷酸环化酶)可消除L-OT的兴奋效应，而激活AC或抑制Gi蛋白则能逆转H-OT的抑制作用。

主要研究结果

剂量依赖性OT对OTNs电活动的影响

全细胞记录显示10 pmol/L OT(L-OT)使OTNs放电频率在3分钟时增加15%，5分钟时增加20%；而1 nmol/L OT(H-OT)在5分钟时使放电频率降低39%。这种双向调节在星形胶质细胞特异性毒素L-AAA处理后消失，证实了星形胶质细胞的关键介导作用。

OT对星形胶质细胞Kir4.1电流的调控

原代培养的星形胶质细胞中，L-OT使Kir4.1电流在-160 mV时降低23%，而H-OT在-140 mV时使电流增强56%。Kir4.1特异性阻断剂BaCl₂可消除L-OT的兴奋效应，但不影响基础放电活动。

OT诱导的星形胶质细胞体积变化

SR101荧光标记显示，L-OT在5分钟内使星形胶质细胞体积增加21%，10分钟时增加24.2%；H-OT在5分钟时增加16.4%，10分钟时进一步增加24.1%，呈现渐进性膨胀模式。

G蛋白表达谱的变化

免疫荧光显示L-OT使Gq蛋白表达增加48%，降低Gi-GFAP共定位；H-OT显著增加Gi蛋白表达68%，同时抑制Gs蛋白表达38%。药理学实验证实Gq-PLC和Gs-AC-PKA通路介导L-OT效应，而Gi-AC抑制参与H-OT作用。

信号通路验证

PLC抑制剂U73122和AC抑制剂SQ22536均可阻断L-OT的兴奋作用；AC激活剂forskolin能逆转H-OT抑制，Gi蛋白抑制剂pertussis toxin(PTX)则消除H-OT效应。

这项研究首次阐明了星形胶质细胞G蛋白信号通路在OT剂量依赖性神经调节中的核心作用，提出了"OTR-G蛋白-星形胶质细胞可塑性-神经元活动"的新型调控模式。这不仅深化了对神经内分泌自调节机制的理解，也为开发靶向胶质细胞的神经精神疾病治疗策略提供了新思路。特别值得注意的是，该研究揭示了同一受体通过偶联不同G蛋白产生相反生物学效应的精细调控机制，为GPCR( G蛋白偶联受体)信号转导的复杂性提供了典型案例。