综述：耐药性癫痫中的线粒体功能障碍与NLRP3炎症小体激活：新见解及线粒体靶向治疗策略

【编辑推荐】本综述聚焦耐药性癫痫（DRE）新机制，揭示线粒体功能障碍通过释放活性氧（ROS）和mtDNA激活NLRP3炎症小体，加剧神经损伤与癫痫发作，并提出联合线粒体修复剂与抗癫痫药物（ASMs）的靶向递送策略，为突破DRE治疗困境提供新思路。

　　

Abstract
耐药性癫痫（DRE）因治疗手段有限成为临床难题。最新研究发现，线粒体功能障碍与Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体激活在DRE发病中起关键作用。线粒体作为神经元能量工厂，其损伤会释放活性氧（ROS）和线粒体DNA（mtDNA），进而触发NLRP3炎症小体组装，引发级联炎症反应，加重癫痫发作。

分子机制解析
当线粒体膜电位受损时，电子传递链异常导致ROS过量产生，同时mtDNA泄漏至胞质。这些损伤相关分子模式（DAMPs）被NLRP3传感器识别，与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱天冬酶-1（caspase-1）共同形成炎症小体复合体。激活的caspase-1切割白细胞介素-1β（IL-1β）前体，产生促炎因子风暴，破坏血脑屏障并降低癫痫发作阈值。

治疗新策略
研究提出"双管齐下"方案：

1. 线粒体保护剂：如辅酶Q₁₀和线粒体靶向抗氧化剂MitoQ，可中和ROS；
2. 纳米载体共递送系统：脂质体包裹的ASMs（如丙戊酸钠）联合mtDNA修复酶TFAM，通过血脑屏障靶向病变神经元。动物实验显示，该策略使癫痫发作频率降低67%，显著优于传统单药治疗。

临床转化前景
目前已有靶向NLRP3的小分子抑制剂MCC950进入II期临床试验。结合患者iPSC衍生的癫痫模型筛选个性化药物组合，未来或可实现"精准抗炎+代谢调控"的DRE治疗新模式。