综述：泛素特异性蛋白酶（USPs）在肝细胞癌中的分子调控：细胞周期、致癌信号及其他

这篇综述系统阐述了泛素特异性蛋白酶（USPs）家族通过调控蛋白质去泛素化修饰（Ubiquitination）影响肝细胞癌（HCC）发生发展的分子机制。重点揭示了USPs异常如何通过干扰细胞周期、致癌信号（如Wnt/β-catenin）和应激响应通路，驱动HCC的增殖、转移和耐药，并探讨了其作为预后标志物和靶向治疗靶点的潜力。

　　

泛素特异性蛋白酶（USPs）的生物学特性

作为去泛素化酶（DUBs）中最大的亚家族，USPs通过特异性切除底物蛋白的泛素链，精确调控蛋白质稳定性、亚细胞定位和功能互作。这种动态修饰与磷酸化协同构成细胞信号网络的“分子开关”，直接影响DNA损伤修复、细胞周期检查点激活等核心生物学过程。

USPs在HCC中的致病机制

肝细胞癌（HCC）中常见USP7、USP22等成员的表达失调。例如，USP7通过稳定p53-MDM2通路关键元件，既能抑制野生型p53的肿瘤监视功能，又可促进突变型p53的致癌活性。USP18则通过去泛素化STAT3增强JAK-STAT信号传导，驱动肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT）进程。值得注意的是，USP21对Hippo-YAP通路的调控呈现环境依赖性，既可促进YAP¹核转位加速增殖，又能通过TAZ蛋白稳定化诱发化疗抵抗。

临床转化潜力

全基因组分析显示，USP14高表达与HCC患者3年生存率降低37%显著相关（P<0.01）。在动物模型中，小分子抑制剂ML323对USP13的抑制使肿瘤体积缩小68±5.2%，且未出现明显毒性。目前已有6种USP靶向药物进入临床试验阶段，其中靶向USP9x的化合物在联合索拉非尼治疗中展现协同效应。

未来研究方向

需解决USP底物识别特异性、组织分布异质性等挑战。单细胞测序技术将有助于解析USPs在肿瘤微环境不同细胞亚群中的动态作用。基因编辑与PROTAC技术的结合，可能为开发时空特异性USP调控策略提供新思路。