氯丙嗪通过抑制唾液腺毒蕈碱Ca2+信号通路诱导唾液分泌减少的分子机制研究

本研究揭示了抗精神病药物氯丙嗪(CPZ)导致口干症的新机制。研究人员通过小鼠模型和单细胞测序技术，首次证实CPZ通过双重抑制毒蕈碱受体(M3R)介导的Ca2+释放和存储操纵性钙内流(SOCE)，而非传统认知的多巴胺D2受体途径，导致唾液分泌功能障碍。该发现为药物性口干症的精准干预提供了新靶点。

　　

在精神疾病治疗领域，氯丙嗪(CPZ)作为经典抗精神病药物已使用70余年，但其引发的严重口干副作用长期困扰临床。唾液分泌不足不仅导致患者口腔灼烧感、咀嚼困难，更会引发猖獗龋等继发病变。令人困惑的是，虽然CPZ以阻断多巴胺D2受体著称，但唾液腺中却从未检测到该受体的表达——这个矛盾提示我们，CPZ导致口干的作用靶点可能另有玄机。

首尔国立大学牙科学院生理学系的研究团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表的研究，如同侦探般揭开了这个长达半个世纪的谜团。研究人员首先构建了CPZ给药的小鼠模型，通过精确测量唾液分泌量，确认CPZ确实会剂量依赖性抑制毒蕈碱激动剂诱导的唾液分泌，半数抑制浓度(IC₅₀)为0.906 mg/kg。为寻找分子靶点，团队创新性地挖掘了人和小鼠唾液腺单细胞RNA测序数据库，发现多巴胺受体家族在唾液腺细胞中集体"缺席"，而毒蕈碱M3受体(CHRM3)却广泛表达。

研究采用fura-2荧光探针技术监测细胞内钙动态，发现CPZ能同时阻断毒蕈碱受体和组胺H1受体触发的Ca²⁺信号，对后者抑制效力更强(IC₅₀仅36 nM)。深入分析显示，CPZ对内质网Ca²⁺释放的抑制(IC₅₀ 229 nM)强于对存储操纵性钙内流(SOCE)的阻断(IC₅₀ 2.4 μM)。尤为重要的是，团队首次揭示唾液腺细胞的SOCE具有钆离子(Gd³⁺)抵抗特性，这不同于典型的Orai通道依赖性SOCE，却能被CPZ以16.5 μM的IC₅₀有效抑制。

研究结果部分：

1. CPZ减少毒蕈碱诱导的唾液分泌
   通过小鼠模型证实CPZ剂量依赖性抑制唾液分泌，且不影响体重和唾液腺重量。

2. 单细胞RNA测序分析
   数据库分析揭示唾液腺细胞不表达多巴胺受体，但高表达M3受体，提示CPZ可能通过非多巴胺能途径发挥作用。

3. CPZ抑制Ca²⁺信号
   实验证实CPZ能阻断毒蕈碱和组胺受体触发的Ca²⁺信号，且对内质网Ca²⁺释放的抑制强于对SOCE的阻断。

4. HSG细胞的SOCE特性
   发现唾液腺细胞的SOCE具有钆离子抵抗特性，CPZ可有效抑制这种特殊类型的SOCE。

这项研究不仅解开了CPZ致口干作用的分子谜题，更提出了"双靶点抑制"的新机制：治疗浓度CPZ主要作用于GPCRs，而高剂量时通过协同抑制SOCE加剧口干副作用。这一发现为开发靶向性更强的抗精神病药物提供了理论依据，也为临床防治药物性口干症指明了新方向——如通过激活锌受体(ZnR/GPR39)等替代通路来抵消CPZ的抑制作用。该研究同时建立了可量化评估药物性口干的小鼠模型，为后续研究提供了重要工具。