索拉非尼通过调控CD4+CD25low/CD8+CD25low效应T细胞在结核感染小鼠模型中的抗分枝杆菌与免疫调节作用

本文揭示了抗癌药物索拉非尼（SRB）在结核病（TB）治疗中的双重机制：通过抑制结核分枝杆菌（Mtb）关键酶MtArgJ直接杀菌，同时通过上调效应T细胞（Teff，CD4+CD25low/CD8+CD25low）并抑制调节性T细胞（Treg）功能增强宿主免疫。研究证实SRB与利福平（RIF）联用可显著降低肺部细菌负荷，为宿主导向疗法（HDT）提供新策略。

　　

抗结核新策略：索拉非尼的双重作战机制

引言
结核分枝杆菌（Mtb）作为全球致死率最高的病原体之一，其耐药性问题日益严峻。传统抗生素疗程长且易诱发耐药，而宿主导向疗法（HDT）通过调控免疫系统对抗Mtb成为研究热点。索拉非尼（SRB）作为FDA批准的抗癌药物，此前被发现可抑制Mtb的鸟氨酸乙酰转移酶（MtArgJ），阻断其精氨酸合成通路。最新研究进一步揭示SRB通过免疫调节增强宿主防御的机制。

材料与方法
研究采用BALB/c小鼠慢性感染模型，通过气溶胶感染Mtb H37Rv株（100 CFU/肺），4周后分组治疗：PBS对照组、SRB单药组（30 mg/kg）、利福平（RIF）单药组（10 mg/kg）及SRB+RIF联用组。通过肺部菌落计数（CFU）、组织病理学评分、流式细胞术（检测CD11c⁺肺泡巨噬细胞、T细胞亚群）及qPCR（分析细胞因子mRNA）评估疗效。

关键发现

1. 细菌负荷显著降低
   SRB单药治疗4周和8周后，肺部CFU分别减少0.55 log和0.66 log；与RIF联用则进一步降低1.07 log。组织病理显示联用组肺泡结构近乎正常，而对照组呈现广泛肉芽肿和炎症浸润。

2. 免疫细胞重编程

• 肺泡巨噬细胞（AMs）减少：SRB组CD11c⁺F4/80⁺ AMs（Mtb易感群体）比例显著下降，削弱了细菌增殖的微环境。
• T细胞极化：Teff（CD4⁺CD25^low/CD8⁺CD25^low）活性增强，而免疫抑制性Treg（CD4⁺CD25^high）功能受抑。流式数据显示CD4⁺ T细胞占比提升，且Th1（IFN-γ⁺）和Th17亚群扩增，Th2（IL-4⁺）比例下降。

1. 分子机制验证
   qPCR证实SRB组FoxP3、IL-10和TGF-β mRNA表达下调，促炎因子IFN-γ上调，提示其通过抑制免疫抑制信号通路增强清除能力。

讨论与意义
研究首次阐明SRB通过“直接杀菌+免疫调节”双途径对抗TB：

• 靶向病原代谢：抑制MtArgJ破坏Mtb生存必需的精氨酸合成。
• 重塑免疫应答：减少Mtb“避难所”AMs，同时促进Teff介导的Th1/Th17反应，逆转Treg主导的免疫抑制。
  联用RIF的协同效应为缩短疗程、克服耐药提供新思路。未来需在耐药菌株模型和更大样本中验证长期疗效。

创新点

• 揭示SRB对CD25^low效应T细胞的独特调控作用
• 提出“抗癌老药新用”的TB治疗范式
• 为联合用药方案提供 preclinical 证据

（注：全文数据均源自原文实验，未添加非文献支持结论）