综述：外泌体在胃癌免疫微环境中的研究进展

这篇综述系统阐述了外泌体（EVs）在胃癌（GC）免疫微环境中的双重作用：既通过传递miRNA（如miR-135b-5p）、circRNA（如circMAN1A2）等生物分子促进免疫逃逸，又可作为载体递送PD-1抑制剂或化疗药物（如DOX）增强免疫治疗。文章重点解析了外泌体介导的TME重塑机制（如STAT3/HIF-1α通路），并展望了其作为液体活检标志物和靶向治疗工具的潜力。

　　

1 引言
胃癌（GC）是全球癌症相关死亡的第四大原因，其发生与幽门螺杆菌感染、遗传变异等因素密切相关。由于早期诊断率低，多数患者确诊时已处于晚期，5年生存率仅32%。肿瘤微环境（TME）中的外泌体——直径30-150nm的纳米级囊泡，通过携带蛋白质、RNA等生物分子，成为GC细胞与免疫细胞（如TAMs、MDSCs）间通信的关键媒介。

2 外泌体在GC诊断与预后中的作用
外泌体可通过液体活检技术实现GC早期诊断。例如：

• 血清外泌体lncRNA-GC1可预测新辅助化疗疗效
• 外泌体PD-L1水平反映晚期GC免疫抑制状态
• 腹膜转移患者的外泌体miR-519a-3p通过MAPK/ERK通路促进肝转移
  耐药性方面，CAFs分泌的外泌体miR-522通过抑制ALOX15介导脂质过氧化，导致GC细胞对顺铂耐药。

3 外泌体介导GC免疫逃逸的机制
3.1 肿瘤源性外泌体
GC细胞通过外泌体劫持免疫细胞：

• 外泌体circMAN1A2稳定SFPQ蛋白，抑制T细胞抗肿瘤活性
• miR-135b-5p通过靶向SP1削弱Vγ9Vδ2 T细胞功能
• SERPINE1诱导的exosomal let-7g-5p通过SOCS7/STAT3轴驱动巨噬细胞M2极化

3.2 免疫细胞源性外泌体
M2型TAMs分泌的外泌体circTEX2通过miR-145/ABCC1轴增强GC细胞顺铂耐药性；N2型中性粒细胞外泌体则通过递送miR-47445-5p促进GC转移。

4 外泌体在GC免疫治疗中的应用
4.1 免疫增效
M1巨噬细胞外泌体miR-16-5p可下调PD-L1，激活T细胞应答。而GC源性外泌体THBS1通过m6A修饰增强Vγ9Vδ2T细胞杀伤活性。

4.2 治疗载体
工程化外泌体展现巨大潜力：

• RGD修饰的外泌体递送circDIDO1抑制GC进展
• 骨髓MSC外泌体装载miR-29b可阻断腹膜转移
• 负载17-DMAG的靶向外泌体显著提升GC治疗响应率

5 讨论与展望
外泌体在GC诊疗中面临标准化提取、靶向递送效率等挑战。未来需深入探索外泌体生物发生调控机制（如缺氧通过HIF-1α促进外泌体释放），并开发联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）的协同治疗方案。

6 结论
外泌体作为GC微环境中的"分子邮差"，既是疾病监测的动态标志物，又是重塑免疫景观的治疗靶点。通过精准调控外泌体介导的细胞间对话，有望为GC个体化治疗开辟新途径。