LTR和LINE1转座元件表达谱定义非典型畸胎样/横纹肌样瘤亚型及其免疫治疗潜力

本研究针对非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRTs)分子分型与治疗难题，通过全基因组转座元件(TE)转录组分析，首次揭示ATRT-MYC/SHH/TYR亚型特异的LTR和LINE1表达特征。研究人员发现ATRT-MYC亚型具有独特的双向转录模式，鉴定出849个差异表达TE位点，为开发基于TE的免疫治疗策略提供新靶点。该成果发表于《Acta Neuropathologica Communications》，为这种侵袭性儿童脑瘤的精准分型和治疗带来突破。

　　

在儿童中枢神经系统肿瘤中，非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRTs)因其侵袭性强、预后差而备受关注。这类肿瘤的特征性SMARCB1基因双等位失活导致表观遗传调控紊乱，但不同分子亚型（MYC、SHH和TYR）的生物学特性差异仍不明确。更令人困扰的是，尽管免疫治疗在其他高突变负荷肿瘤中效果显著，但ATRTs基因组相对"简单"，传统免疫治疗靶点匮乏。近年研究发现，转座元件(TEs)的异常激活可能与肿瘤免疫原性相关，这为ATRT治疗提供了新思路。

德国癌症研究中心(DKFZ)的Martin V. Hamann等研究人员在《Acta Neuropathologica Communications》发表重要成果，首次系统描绘了ATRTs中190万个LTR和LINE1元件的表达图谱。研究团队通过对原发性ATRT样本的DNA甲基化和转录组数据进行整合分析，结合ATRT细胞系模型验证，揭示了TE表达谱可作为ATRT分子分型的新标志，并鉴定出亚型特异的TE活性特征，为开发基于TE的免疫治疗策略奠定基础。

关键技术方法包括：1）基于公共数据库获取10例原发性ATRT样本的RNA-seq和DNA甲基化数据；2）使用SalmonTE工具分析1.9M个LTR和LINE1元件的位点特异性表达；3）通过SQuIRE进行双向转录分析；4）利用DESeq2进行差异表达分析；5）在4个ATRT细胞系（BT12、BT16、CHLA.02和CHLA.06）中验证关键发现。

TE转录组谱定义ATRT亚型特征
研究发现TE表达谱与DNA甲基化和基因表达分型结果高度一致。ATRT-MYC亚型表现出独特的TE活性特征，其LINE1和ERVL-MaLR亚家族转录水平普遍降低。通过差异表达分析鉴定出849个亚型特异性TE位点（383个LTR和466个LINE1），这些"簇TE"（cluster.TEs）在基因组分布上呈现亚型特异性模式。

ATRT细胞模型部分保留TE特征
尽管ATRT细胞系在整体转录组上异质性较强，但研究发现70%的SHH特征性簇LTR和70%的MYC特征性簇LINE1在相应亚型细胞系中保持稳定表达，证明这些细胞模型可用于TE相关机制研究。

双向TE转录揭示免疫调控线索
ATRT-MYC虽然具有最少的双向转录TE位点，但其LTR元件的双向转录活性显著高于其他亚型。同时，ATRT-SHH和TYR中具有蛋白编码潜力的LTR元件明显富集，提示不同亚型可能通过不同机制产生TE相关抗原。

这项研究开创性地建立了ATRTs的TE表达图谱，证明TE活性特征可作为分子分型的补充依据。特别重要的是，ATRT-MYC亚型独特的双向LTR转录模式与其免疫特性密切相关，而SHH/TYR亚型中富含蛋白编码潜力的TE则为肿瘤疫苗开发提供新靶点。这些发现不仅深化了对ATRT生物学特性的认识，更开辟了基于TE调控的免疫治疗新途径。未来研究可进一步探索特定TE元件在ATRT发生发展中的功能机制，以及如何利用TE特征优化患者分层和治疗策略。