基于FAERS数据库的L-鸟氨酸L-天冬氨酸不良反应信号挖掘与肝毒性风险分析

本研究通过分析FDA不良事件报告系统(FAERS)2004-2024年数据，首次系统揭示L-鸟氨酸L-天冬氨酸(LOLA)的肝毒性风险信号。研究人员采用ROR、PRR、BCPNN和EBGM四种算法，在413例报告中识别出323个阳性风险信号，其中肝胆系统障碍风险最高(ROR=6.68)，发现药品说明书中未记载的17种新不良反应，为临床安全用药提供重要预警。

　　

在肝病治疗领域，L-鸟氨酸L-天冬氨酸(LOLA)作为降血氨明星药物已应用数十年，但其安全图谱始终存在空白地带。传统临床试验受限于样本量和观察周期，难以捕捉罕见或长期用药风险。更令人担忧的是，尽管LOLA的适应症集中于肝胆疾病，其潜在的肝毒性风险却从未被系统评估——这种"治疗肝病却可能伤肝"的悖论，成为悬在临床医生头上的达摩克利斯之剑。

长春中医药大学的研究团队率先破解了这个困局。他们采用药物警戒领域的"雷达探测"技术——FAERS数据库挖掘，对2004-2024年间全球413例LOLA不良反应报告进行深度扫描。通过ROR(报告比值比)、PRR(比例报告比)、BCPNN(贝叶斯置信传播神经网络)和EBGM(经验贝叶斯几何均值)四重算法交叉验证，不仅证实已知的中枢神经系统损伤风险(ROR高达4961.1)，更发现令人警醒的新信号：肝胆系统障碍以84例报告量位居首位，其中暴发性肝炎信号强度冠绝所有不良反应(RR=82.13)。这些发现被发表在《Scientific Reports》上，为临床用药安全拉响警报。

研究团队采用的核心技术包括：FAERS数据库的标准化数据清洗(基于primaryid和caseid去重)、MedDRA术语系统分类(PT/SOC层级)、以及四种国际通用的信号检测算法(ROR/PRR/BCPNN/EBGM)。特别值得注意的是，针对41-65岁主要用药人群(占报告量48.2%)，研究建立了时间-事件关联模型，发现44.18%的不良反应在用药7天内爆发。

描述性分析
数据显示LOLA不良反应存在明显地域聚集性，波兰、德国、韩国三国贡献了主要报告量，医务人员提交占比60.77%。时间分布呈现"双峰"特征：2023年报告量达峰值，且44.18%事件导致住院。

失衡分析
四重算法一致检测到25个器官系统的323个阳性信号。除已知的神经系统风险外，肝胆系统障碍表现最突出(ROR=6.68)，其中暴发性肝炎信号强度超预期40倍。血液系统(贫血ROR=1142.75)和代谢紊乱(高氯血症ROR=380.92)同样值得警惕。

机制探讨
研究指出矛盾现象：LOLA通过尿素循环降低血氨，但过量时可能加重肝细胞代谢负担。其分解产物天冬氨酸虽参与三羧酸循环，但在肝功能严重受损患者中可能引发"能量危机"，这解释了为何肝硬化患者更易出现药物性肝损伤。

这项研究改写了LOLA的安全认知框架。首先，它首次通过大数据证实"治疗肝病的药物可能伤肝"这一临床假设，检测到的肝胆系统风险信号强度是说明书记载风险的6.68倍。其次，发现的17种未记载不良反应(如自身免疫性肝炎)提示需要重新评估药品风险收益比。更重要的是，研究建立了LOLA不良反应的"时间-系统-强度"三维预警模型，为临床监测提供具体指引：对41-65岁肝硬化患者，用药7天内应重点监测ALT和胆红素水平。这些发现不仅推动药品说明书更新，更揭示了氨基酸类药物在肝功能不全患者中的"双刃剑"效应，为后续肝靶向药物研发敲响安全警钟。