IGSF10作为RET拮抗剂调控尤文肉瘤生长与GnRH神经元迁移的机制研究

本研究揭示了IGSF10作为RET受体酪氨酸激酶的新型拮抗剂，通过组装抑制性RET-GAS1复合物并阻断RET-GFRA激活通路，调控cdc42活性，从而在尤文肉瘤生长和促性腺激素释放激素（GnRH）神经元迁移中发挥关键作用。研究人员发现IGSF10是EWS-FLI1转录靶点，其缺失导致RET-cdc42通路异常激活，进而抑制尤文肉瘤增殖并阻碍GnRH神经元迁移。该研究不仅阐明了遗传性青春期延迟相关IGSF10突变体的功能缺陷机制，还为尤文肉瘤靶向治疗提供了新策略。

　　

在生命科学领域，受体酪氨酸激酶RET的调控机制一直是研究热点。RET作为多功能信号分子，既参与神经嵴发育和器官形成，其异常激活又与多种癌症相关，而功能缺失则可能导致神经系统疾病。然而，关于RET的负向调控机制仍存在认知空白。与此同时，尤文肉瘤（Ewing sarcoma）作为儿童骨与软组织高发恶性肿瘤，其EWS-FLI1融合基因驱动的分子机制尚未完全阐明；而促性腺激素释放激素（GnRH）神经元迁移障碍导致的青春期延迟综合征，其分子基础也亟待探索。这两类看似无关的疾病，却因免疫球蛋白超家族成员IGSF10的发现而产生了奇妙关联——2016年研究发现IGSF10突变与遗传性青春期延迟相关，但其作用机制始终成谜。

美国德克萨斯大学健康科学中心（The University of Texas Health Science Center）的研究团队在《Cell Reports》发表的重要成果，首次揭示IGSF10是RET的生理性拮抗剂。研究人员通过蛋白质组学筛选发现IGSF10是EWS-FLI1的转录靶点，运用RNA干扰、免疫共沉淀、等温滴定量热法（ITC）和活细胞成像等技术，系统阐明了IGSF10-RET-GAS1-cdc42信号轴在尤文肉瘤和GnRH神经元中的调控机制。研究特别关注了患者来源异种移植（PDX）模型和原代GnRH神经元培养体系，确保结论的生理相关性。

尤文肉瘤依赖IGSF10这一EWS-FLI1靶点
通过分泌组学分析EWS-FLI1沉默的A673细胞，发现IGSF10表达降低57倍。染色质免疫沉淀（ChIP）证实EWS-FLI1直接结合IGSF10启动子。功能实验显示IGSF10敲除抑制尤文肉瘤细胞增殖、软琼脂集落形成和异种移植瘤生长，且可被IGSF10条件培养基挽救，表明其对肿瘤生长的必要性。

IGSF10是RET拮抗剂
RNA测序发现IGSF10敲除上调多个RET靶基因。磷酸化检测显示IGSF10抑制RET Y⁹⁰⁵自磷酸化，结合实验证实IGSF10通过C端免疫球蛋白样结构域（Ig3-5/6-8/9-12）与RET胞外域结合（K_d=56-250 nM）。关键的是，RET敲除或激酶抑制剂（pralsetinib）可逆转IGSF10缺失导致的生长抑制。

IGSF10通过抑制RET-cdc42通路维持肿瘤生长
GST-PAK1下拉实验显示IGSF10敲除激活cdc42/Rac，导致BAF染色质重塑复合体亚基（BRG1/BAF155/BAF47）降解，抑制EWS-FLI1转录活性。cdc42抑制剂ML141能挽救IGSF10敲除的效应，而ERK/Akt/mTOR抑制剂无效，证实cdc42是核心效应分子。

青春期延迟相关突变体的功能缺陷
IGSF10 R156L/E161K突变体（完全外显率突变）在尤文肉瘤挽救实验和GN11神经元迁移中表现功能缺陷。这些突变位于IGSF10 N端富含亮氨酸重复域（LRR），显著削弱其与GAS1的结合能力（K_d=376 nM）。

GAS1作为IGSF10共受体组装抑制性复合物
免疫共沉淀揭示内源性IGSF10促进RET-GAS1复合物形成，而抑制RET-GFRA2结合。配体结合实验显示IGSF10和GDNF分别依赖GAS1与GFRA2结合，形成"阴阳"调控模式。在GN11神经元和鼻外植体中，IGSF10或GAS1敲除均通过RET-cdc42通路抑制迁移，且能被RET抑制剂或cdc42抑制剂逆转。

这项研究开创性地解析了IGSF10-RET-GAS1-cdc42轴的双重生理功能：在尤文肉瘤中维持EWS-FLI1致癌信号，在GnRH神经元中调控迁移路径。不仅为遗传性青春期延迟提供了机制解释，还为尤文肉瘤治疗提供了靶向RET通路的新思路——通过开发RET激动剂（如已用于帕金森病的BT/HUS/Q化合物）或阻断IGSF10-RET相互作用的抗体，可能成为突破现有化疗瓶颈的新策略。研究还暗示神经嵴来源细胞可能共享这一调控网络，为相关疾病研究开辟了新视角。