突变p53在乳腺癌重编程和炎症中的作用机制及靶向治疗新突破

本研究聚焦TP53 Y220C突变在乳腺癌中的关键作用，开发了首个选择性p53复活剂rezatapopt，通过稳定突变蛋白恢复野生型功能。临床试验显示该药物能快速缓解三阴性乳腺癌(TNBC)患者的皮肤炎症并实现41%肿瘤消退，为p53突变相关癌症的靶向治疗提供了新范式。研究同时揭示了WNT/β-catenin-IL-1β-IL-17炎症轴和LINE-1/ALU重复序列激活cGAS-STING通路等分子机制，发表于《Cell Death & Differentiation》。

　　

在癌症研究领域，TP53基因突变被称为"基因组守护者"的失守，约55%的人类肿瘤中存在这一突变。尤其在三阴性乳腺癌(TNBC)这类侵袭性强、治疗选择有限的癌症中，TP53突变率高达80%。更棘手的是，这些患者常伴随严重的炎症反应——皮肤溃烂、肢体水肿，传统治疗往往束手无策。这种炎症不仅是症状，更是驱动肿瘤进展的关键因素。长期以来，科学界对p53突变如何引发炎症、又如何促进癌症发展的机制认知存在空白。

PMV Pharmaceuticals的研究团队在《Cell Death & Differentiation》发表突破性研究，开发出首个靶向TP53 Y220C突变的小分子复活剂rezatapopt。这种药物像"分子矫正器"般精准嵌入突变蛋白的酪氨酸-半胱氨酸置换形成的口袋，通过非共价键作用恢复p53野生构象。令人振奋的是，PYNNACLE I期临床试验中，一位51岁TNBC患者在用药1周内皮肤炎症显著改善，6周后肿瘤缩小41%，疗效持续24个月以上。

研究采用多组学方法：通过FoundationOne CDx二代测序确认患者TP53 Y220C突变状态；利用23基因液体活检持续监测循环肿瘤DNA(ctDNA)动态变化；结合计算机模拟和核磁共振解析rezatapopt-p53复合物结构。

WNT通路激活炎症风暴
研究发现野生型p53通过转录miR-34a抑制WNT基因，而突变p53丧失此功能后，WNT-1/-6/-7a蛋白大量分泌。这些分子与肿瘤相关巨噬细胞上的FZD-7/-9受体结合，触发β-catenin信号级联，促使IL-1β释放。后者激活γδ T细胞产生IL-17，形成"细胞因子风暴"。

微环境的重编程阴谋
突变p53不仅影响癌细胞，还重塑肿瘤微环境。失去p53调控的间质细胞分泌异常细胞因子，将前脂肪细胞重编程为促炎性癌症相关脂肪细胞(CAA)，同时招募髓系来源抑制细胞(MDSC)和Th-17细胞，构成免疫抑制网络。

基因组暗物质的觉醒
表观遗传分析显示，突变p53使LINE-1逆转录转座子和ALU重复序列的CpG去甲基化，这些"基因组暗物质"的转录产物激活cGAS-STING通路，产生干扰素但无法引发正常凋亡，反而导致基因组不稳定和持续炎症。

这项研究首次将p53突变、表观遗传重编程和癌症炎症三者联系起来，阐明了rezatapopt通过多靶点发挥治疗作用的机制：既直接诱导肿瘤细胞凋亡，又切断WNT-IL-1β-IL-17炎症轴，还能抑制重复元件介导的免疫异常。目前rezatapopt已进入II期注册试验阶段，为p53突变癌症的精准治疗开辟新途径。更深远的意义在于，该研究揭示了肿瘤微环境与免疫系统的复杂对话，为理解癌症-炎症恶性循环提供了全新框架。