抗生素破坏婴儿免疫新机制：肠道菌群源性肌苷通过NFIL3调控CD8+T细胞抗病毒免疫

Stevens团队在《Cell》发表的研究揭示了早期抗生素暴露通过破坏肠道菌群-肌苷-NFIL3轴，导致婴儿CD8+T细胞应答缺陷的分子机制。该发现不仅阐明了抗生素增加婴儿病毒感染风险的病因，更为通过肌苷补充干预提供了理论依据，对临床婴幼儿免疫保护策略具有重要指导意义。

　　

生命早期是免疫系统发育的关键窗口期，当胎儿从子宫的无菌环境来到充满病原体的外界时，肠道微生物群扮演着"免疫教官"的重要角色。然而临床观察发现，早期接触抗生素的婴幼儿不仅更容易发生严重感染，成年后患慢性炎症性疾病的风险也显著增加。这些现象背后隐藏着一个关键科学问题：微生物群究竟通过何种分子机制"训练"婴儿免疫系统？特别是对于抗病毒感染至关重要的CD8⁺T细胞，其功能发育如何受到微生物群的调控？

Stevens等研究人员在《Cell Research》发表的研究为此提供了突破性答案。通过构建孕期抗生素暴露的小鼠模型，发现经氨苄青霉素、庆大霉素和万古霉素处理的幼鼠出现肠道菌群失调（dysbiosis），其对流感病毒的免疫防御能力显著下降。深入机制研究表明，双歧杆菌（Bifidobacterium）产生的代谢物肌苷（inosine）通过腺苷A_2A受体信号通路激活转录因子NFIL3，进而抑制T细胞静止状态维持因子Tcf7/Lef1的表达，促使初始CD8⁺T细胞向效应细胞和组织驻留记忆T细胞（TRM）分化。这一发现不仅填补了微生物群-免疫互作领域的知识空白，更开创了通过代谢物干预增强婴儿免疫的新思路。

研究采用多组学技术联用的策略：通过单细胞测序发现NFIL3调控网络在失调婴儿CD8⁺T细胞中的异常；宏基因组测序结合代谢模型锁定双歧杆菌-肌苷代谢轴；采用过继转移实验证实CD8⁺T细胞功能缺陷源于细胞内在改变；最终通过补充肌苷成功逆转抗生素导致的免疫缺陷。

【微生物失调损害抗病毒免疫】比较实验显示，抗生素处理组幼鼠感染流感后病毒特异性CD8⁺T细胞应答显著减弱，肺组织TRM细胞数量减少，导致二次感染防御能力下降。该现象在人类婴儿队列中得到验证，证实微生物调控CD8⁺T细胞的机制具有跨物种保守性。

【NFIL3的表观遗传调控】通过骨髓嵌合体实验，研究人员排除微环境因素影响，证实初始CD8⁺T细胞本身存在功能缺陷。单细胞转录组分析揭示NFIL3调控网络异常是关键机制，特异性敲除T细胞NFIL3可重现抗生素处理表型。

【肌苷-NFIL3分子轴】代谢组学追踪发现，健康婴儿富集的双歧杆菌通过产生肌苷激活A_2A受体信号，促进NFIL3表达从而降低Tcf7水平，打破初始T细胞的静止状态。补充肌苷可完全恢复失调婴儿的CD8⁺T细胞功能。

这项研究颠覆了传统认知：首先将微生物代谢物与CD8⁺T细胞发育直接关联，突破了过去仅关注CD4⁺T细胞（如Th17/Treg）的局限；其次揭示NFIL3在适应性免疫中的新功能，为CAR-T等过继细胞治疗提供新的编程靶点；最重要的是提出肌苷替代疗法的临床转化前景，相比粪菌移植或益生菌更安全可控。未来研究需明确肌苷干预的时间窗口，并探索其对自身免疫疾病的调控作用。该成果为全球每年数百万抗生素暴露婴儿的免疫保护提供了精准医学解决方案。