巨噬细胞-T细胞互作通过SLAMF1表达增强结核分枝杆菌防御机制研究

本研究揭示了巨噬细胞与CD4+ T细胞通过抗原特异性互作诱导SLAMF1（CD150）表达的新机制，证明SLAMF1通过促进活性氧（ROS）生成和限制结核分枝杆菌（Mtb）复制增强宿主防御。研究人员结合转录组学、条件性基因敲除和荧光报告系统，发现SLAMF1是巨噬细胞-T细胞互作的标志物，其缺失导致小鼠肺部菌载升高和疾病加速进展。该发现为结核病免疫治疗提供了新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

结核病至今仍是全球最致命的传染病之一，其病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）擅长逃逸宿主免疫攻击。尽管已知CD4⁺ T细胞对控制Mtb感染至关重要，但巨噬细胞如何通过直接接触T细胞获得杀菌能力仍是未解之谜。现有研究表明，细胞因子如IFN-γ和TNF虽参与防御，却无法完全解释保护性免疫的机制。更棘手的是，Mtb会主动破坏抗原呈递过程，使免疫细胞间的"对话"受阻。这些瓶颈促使科学家深入探索巨噬细胞-T细胞互作的关键分子机制。

华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的研究团队通过系统性研究，发现信号淋巴细胞激活分子家族成员SLAMF1（又称CD150）在巨噬细胞-T细胞互作中扮演核心角色。研究人员采用多学科技术手段，包括：1）RNA测序分析巨噬细胞转录组变化；2）条件性基因敲除小鼠模型（Slamf1^-/-和Slamf1^fl/fl LysM-Cre⁺）；3）荧光报告Mtb菌株（hspX'::GFP）监测细菌应激状态；4）非人灵长类（NHP）疫苗接种模型的单细胞RNA测序数据挖掘。研究结果发表于《Nature Communications》，为结核病免疫治疗提供了新思路。

巨噬细胞-T细胞互作重塑表面受体谱
通过RNA测序比较共培养体系，发现抗原特异性CD4⁺ T细胞触发巨噬细胞4,600余个基因表达变化，其中SLAMF1是上调最显著的表面受体（>100倍）。独特的是，SLAMF1仅在感染Mtb且接触T细胞的巨噬细胞中高表达，未感染细胞或单独感染组无此现象。这一特征在非人灵长类BCG疫苗接种模型中得到验证，静脉接种组（高保护力）的肺泡巨噬细胞SLAMF1表达显著高于其他接种途径。

SLAMF1表达依赖适应性免疫和自噬
在体实验显示，感染Mtb的小鼠肺部巨噬细胞SLAMF1表达需要T细胞参与——Rag1^-/-（缺乏B/T细胞）和Tcra^-/-（缺乏αβ T细胞）小鼠的感染细胞SLAMF1水平显著降低。过继转移T细胞可恢复表达。更有趣的是，自噬关键基因（Atg5/7/14）缺陷会特异性影响CD11c⁺非肺泡巨噬细胞的SLAMF1诱导，提示自噬通过影响抗原呈献调控该通路。

SLAMF1缺失加剧结核病进展
Slamf1^-/-小鼠感染高剂量Mtb后：1）肺部菌载较野生型高10倍；2）疾病进展加速（生存期缩短）；3）炎症反应失调（IL-1β升高而TNF降低）。通过髓系特异性敲除（LysM-Cre）证实，SLAMF1的抗菌功能主要源于其在巨噬细胞中的作用，而非淋巴细胞。机制上，SLAMF1通过增强NADPH氧化酶活性促进ROS生成，这通过hspX'::GFP报告菌株得到直观验证——野生型巨噬细胞共培养组细菌应激信号强度是敲除组的2倍。

这项研究首次阐明SLAMF1作为巨噬细胞-T细胞互作的分子标志和效应器，填补了细胞免疫防御Mtb的关键机制空白。其意义体现在三方面：1）为评估疫苗效力提供新指标（SLAMF1表达水平反映互作效率）；2）揭示自噬-抗原呈递-SLAMF1轴的调控网络；3）提出靶向激活SLAMF1可能增强现有疗法。鉴于SLAMF1在HIV等免疫缺陷患者中表达异常，该发现还为合并感染治疗提供新思路。未来研究可探索SLAMF1激动剂与抗结核药物的协同效应，或将其表达水平作为治疗反应预测标志物。