非经典阿片受体GPR139通过动态平衡调节强啡肽信号的新机制

本研究揭示了孤儿受体GPR139作为强啡肽(dynorphin)的新型非经典阿片受体的关键作用。研究人员通过神经肽库筛选发现GPR139特异性结合PDYN衍生肽，其通过Gq/11偶联而非β-arrestin途径产生兴奋性信号，与经典阿片受体的抑制性信号形成动态平衡。该发现为理解阿片系统的稳态调控提供了新范式，对神经精神疾病治疗靶点开发具有重要意义。

　　

阿片系统是调控疼痛、情绪和奖赏等生理过程的核心网络，其经典成员包括μ、κ、δ三种抑制型阿片受体(MOR/KOR/DOR)及内源性阿片肽。然而，强啡肽等阿片肽引发的"非阿片样效应"长期困扰学界，暗示存在未被发现的受体靶点。美国Herbert Wertheim UF Scripps生物医学创新与技术研究所的研究团队在《Nature Communications》发表突破性成果，首次证实孤儿受体GPR139是强啡肽的高亲和力受体，其独特的G_q/11兴奋性信号通路可动态平衡经典阿片受体的抑制作用，为阿片系统调控提供了全新视角。

研究采用多学科技术体系：1) 高通量钙流筛选鉴定GPR139配体；2) 放射性配体结合和流式细胞术验证结合特性；3) BRET技术解析G蛋白偶联谱；4) 纳米荧光互补技术监测受体内化；5) 脑片钙成像和电生理记录功能验证；6) 光遗传学激活原位强啡肽释放。

GPR139的强啡肽配体特性
通过定制神经肽库筛选，发现PDYN衍生肽（特别是Dyn A13/17）能以μM级效价激活GPR139，其结合不依赖经典阿片受体必需的N端酪氨酸残基。放射性配体竞争实验显示Dyn A17与合成激动剂JNJ-63533054共享结合位点（K_i=12-85 nM），GPR139敲除使脑组织结合活性降低75%。

独特的信号转导模式
不同于经典阿片受体的G_i/o偶联，GPR139选择性激活G_q/11亚型（如Gα11初始速率达8.5△BRET/s），且不招募β-arrestin。有趣的是，强啡肽诱导的受体内化完全依赖网格蛋白但独立于β-arrestin，该过程被dynamin抑制剂Dyngo-4a阻断达60%。

对阿片信号的稳态调控
在共表达MOR的细胞中，GPR139使Dyn A13抑制cAMP的效价降低10倍（EC₅₀从28nM增至280nM）。脑片实验证实Gpr139敲除增强MHb神经元对Dyn A17的放电抑制（幅度增加35%），而光遗传激活NAc强啡肽能神经元可触发JNJ-3792165敏感的Ca²⁺信号。

这项研究确立了GPR139作为首个非经典兴奋型阿片受体的地位，其进化保守的特性提示可能是阿片系统的原始组分。该受体通过"信号对冲"机制防止神经元过度抑制：低浓度强啡肽激活抑制性阿片受体，而高浓度时GPR139的G_q/11-Ca²⁺通路形成负反馈。这种精细调控为开发抗成瘾药物提供了新靶点，也为理解神经肽信号的多效性开辟了新方向。