肠道来源γδ T17细胞通过STING/C1q介导的小胶质细胞突触修剪促进脓毒症相关脑病

本研究针对脓毒症相关脑病（SAE）这一高死亡率并发症，揭示了肠道IL-7Rhigh CD8low γδ T17细胞通过脑膜迁移激活小胶质细胞cGAS-STING-C1q通路的新机制。研究人员发现4-辛基衣康酸（4-OI）可通过促进STING K150位点泛素化减轻突触过度修剪，为SAE治疗提供了新靶点。该成果发表于《Nature Communications》，为理解"肠-脑轴"免疫调控提供了重要依据。

　　

脓毒症作为全球重大健康威胁，其并发症脓毒症相关脑病（SAE）导致高达40%患者出现长期认知障碍，但具体机制尚未阐明。近年研究发现肠道免疫细胞可迁移至肺部加剧炎症，然而其对中枢神经系统的影响仍是未解之谜。更棘手的是，小胶质细胞介导的突触过度修剪虽与多种神经退行性疾病相关，但驱动SAE中补体C1q异常释放的上游信号仍不清楚。

华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究团队在《Nature Communications》发表突破性成果，首次揭示肠道来源的γδ T17细胞通过STING/C1q通路驱动小胶质细胞突触修剪的新机制。研究采用多组学分析结合基因编辑技术，发现脓毒症可诱导小肠IL-7R^high CD8^low γδ T17细胞向脑膜迁移，其分泌的IL-17A通过损伤小胶质细胞线粒体激活cGAS-STING通路，并抑制STING蛋白K150位点泛素化降解，导致C1q标记的突触被异常清除。更重要的是，代谢产物衍生物4-OI可通过双重作用机制——抑制γδ T17细胞迁移和促进STING泛素化——显著改善SAE症状。

研究主要采用以下关键技术：1）Kaede转基因小鼠光转换技术追踪免疫细胞迁移；2）条件性基因敲除小鼠（TrdcCreERT2 Il7r^flox/flox）构建；3）激光散斑对比成像（LSCI）检测脑血流；4）透射电镜（TEM）观察突触超微结构；5）全细胞膜片钳记录CA1区神经元突触传递；6）质谱鉴定STING泛素化位点；7）PET-CT评估脑代谢活动。

肠道来源IL-7R^high CD8^low γδ T17细胞向脑膜迁移并加剧SAE
通过流式细胞术发现脓毒症后小肠γδ T细胞减少而脑膜中增加，其中50%以上为IL-17A⁺的γδ T17细胞。Kaede小鼠光转换实验证实脑膜中IL-7R^high CD8^low亚群主要源自小肠。基因敲除实验显示，特异性敲除γδ T细胞中Il7r可显著改善CLP（盲肠结扎穿孔）模型小鼠的树突棘丢失和认知功能障碍。

γδ T细胞通过增强小胶质细胞cGAS-STING表达促进C1q释放的突触修剪
IL-17A处理导致BV2小胶质细胞线粒体膜电位下降和肿胀，伴随cGAS/STING表达上调。共培养实验证实γδ T细胞来源的IL-17A可诱导原代小胶质细胞释放C1q。在体实验显示，海马过表达IL-17A会升高C1q水平并减少PSD95和synaptophysin（SYN）等突触蛋白，而STING抑制剂H151能逆转这些变化。

K150介导的STING泛素化阻止认知功能障碍
质谱鉴定发现STING存在7个泛素化位点，其中K150R突变显著降低泛素化水平。在Cx3cr1Cre小鼠海马区注射K150R突变AAV病毒后，小胶质细胞对PSD95的吞噬增加，伴随学习记忆缺陷。机制上，E3泛素连接酶RNF5与STING相互作用，而K150突变会破坏这种结合。

4-OI减轻γδ T17细胞迁移并促进K150介导的STING泛素化
蛋白质组学显示脓毒症后小肠和 hippocampus中ACOD1（编码衣康酸合成酶）表达上调。4-OI处理不仅能减少γδ T17细胞向脑膜迁移，还可通过增强RNF5表达促进STING K150泛素化。分子对接发现4-OI优先结合cGAS的Ser366位点，而非STING的Arg237位点。在CASP（结肠支架腹膜炎）模型中，4-OI同样表现出显著神经保护作用。

沉默小胶质细胞Acod1加重认知功能障碍
Acod1^-/-小鼠在CLP后24小时内全部死亡，提前取材发现其突触和线粒体损伤更严重。通过AAV病毒沉默Cx3cr1⁺小胶质细胞的Acod1后，小鼠出现cGAS-STING通路过度激活和突触蛋白丢失，认知测试表现显著恶化。

这项研究首次绘制了"肠道γδ T17细胞-脑膜-小胶质细胞"的完整病理轴，阐明了STING K150泛素化在调控神经炎症中的核心作用。临床意义在于：1）发现IL-7R^high CD8^low γδ T17细胞可作为SAE早期预警标志物；2）证实4-OI通过血脑屏障发挥双重保护作用，具有转化医学价值；3）为阿尔茨海默病等神经退行性疾病中异常突触修剪机制研究提供新思路。研究不仅深化了对脓毒症多器官功能障碍的认识，也为靶向干预"肠-脑"免疫对话提供了理论依据。