代谢原型肝癌细胞通过oxLDL介导的代谢互作诱导促肿瘤TREM2+巨噬细胞形成

本研究针对肝细胞癌（HCC）肿瘤微环境（TME）中代谢异质性如何驱动免疫抑制的难题，揭示了SQLE-氧化低密度脂蛋白（oxLDL）-TREM2+巨噬细胞轴的关键作用。通过单细胞测序和空间转录组技术，研究人员发现代谢原型肝癌细胞通过上调胆固醇代谢酶SQLE促进oxLDL生成，进而激活TREM2-SYK-CEBPα通路诱导TREM2+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化。该研究为HCC免疫治疗耐药提供了新靶点，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第四大原因，晚期患者五年生存率不足20%。尽管免疫检查点抑制剂为部分患者带来希望，但肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性仍是治疗失败的主要障碍。近年来，肿瘤细胞代谢重编程与免疫逃逸的关联备受关注，但肝癌细胞如何通过特定代谢程序塑造免疫抑制性TME仍不清楚。复旦大学附属中山医院的研究团队通过多组学技术揭示了这一过程的关键机制，相关成果发表在《Nature Communications》。

研究采用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组技术，结合功能实验验证。关键样本包括33例HCC患者的肿瘤组织（含10例新辅助治疗队列）、小鼠自发HCC模型及体外培养系统。

三种功能原型的肝癌细胞
通过非负矩阵分解（NMF）鉴定出代谢、干性和炎症三种肝癌细胞亚群：

• 代谢原型高表达APOE和脂代谢基因（如SQLE），空间分布与TREM2⁺TAMs共定位
• 干性原型特征为CD44和EMT通路激活
• 炎症原型富集SAA1/2等急性期反应标志物

免疫抑制生态位的形成机制
代谢原型细胞通过SQLE上调促进oxLDL生成：

• 体外实验显示Hepa1-6（代谢原型）比Hepa53.4（干性原型）产生更多oxLDL
• 临床样本中SQLE^high区域oxLDL水平升高2.3倍

oxLDL通过TREM2-SYK-CEBPα轴诱导巨噬细胞极化：

• 敲除Trem2使巨噬细胞对oxLDL响应丧失（SPP1表达降低67%）
• CEBPα结合Trem2/Spp1启动子区域，调控DNA甲基化修饰

治疗意义
靶向干预SQLE或TREM2可逆转免疫抑制：

• 使用FDA批准的抗真菌药特比萘芬（SQLE抑制剂）联合PD-1抗体，使小鼠肿瘤体积缩小58%
• 抗TREM2抗体处理增加CD8⁺T细胞浸润1.8倍

这项研究首次系统阐明了肝癌代谢异质性通过oxLDL-TREM2⁺TAM轴驱动免疫逃逸的完整机制。不仅为HCC免疫治疗耐药提供了新的生物标志物（SQLE/TREM2），更开创性地将代谢调控与免疫微环境重塑相联系。特别值得注意的是，靶向SQLE的特比萘芬作为已上市药物，其临床转化潜力令人期待。研究采用的单细胞多组学整合策略也为肿瘤异质性研究提供了范式参考。