Shank3B+/-雄性小鼠中侧隔区血管加压素神经调节受损导致社交行为缺陷的机制研究

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)中血管加压素(AVP)调控机制不明的科学问题，通过Shank3B+/-雄性小鼠模型，揭示了床核终纹(BNST)到侧隔区(LS)的AVP输入减少导致社交能力与攻击行为缺陷。研究发现AVP通过激活LS区不同受体(AVPR1a促进社交，AVPR1b介导攻击)分别调控行为，为ASD的靶向治疗提供了新策略。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)患者普遍存在社交互动缺陷，而神经肽血管加压素(AVP)的调控异常被认为是潜在机制之一。然而，AVP如何影响特定脑区功能进而导致社交行为异常，这一关键科学问题尚未阐明。更棘手的是，现有研究难以区分AVP对不同社交行为(如友好性互动与攻击性行为)的特异性调控，这严重制约了靶向治疗策略的开发。

西班牙高等科学研究理事会(Consejo Superior de Investigaciones Cientificas)的Maria Helena Bortolozzo-Gleich等研究人员在《Nature Communications》发表的研究，通过Shank3B^+/-雄性小鼠模型，结合前沿神经科学技术，首次揭示了AVP从床核终纹(BNST)向侧隔区(LS)的投射在社交行为调控中的双重作用。研究发现，AVP通过激活LS区不同的受体亚型——AVPR1a促进社会探索行为，而AVPR1b特异性调控社会攻击行为。这种功能分离现象为ASD的精准干预提供了全新视角。

研究团队运用了多项关键技术：1) 光纤光度法实时监测BNST^AVP神经元终末在LS区的钙活动；2) 新型AVP生物传感器AVP0.3检测LS区AVP动态释放；3) 化学遗传学(DREADD)和光遗传学(eOPN3)分别调控BNST神经元及其终末活动；4) 特异性shRNA敲低BNST区Avp表达；5) 受体特异性激动剂/拮抗剂(SSR149415、SR49059等)的局部给药实验。

主要研究结果

社交与攻击行为缺陷
通过三室社交测试和居住者-入侵者实验，发现Shank3B^+/-雄性小鼠存在显著的社会偏好缺陷(图1c-d)和攻击行为减少(图1h,l)。深度行为分析显示，突变小鼠社交探索时间减少34%，攻击潜伏期延长2.3倍。

AVP通路异常
免疫组化和原位杂交显示，突变小鼠BNST区AVP⁺神经元减少41%，LS区AVP纤维密度降低38%(图2e-j)。电镜分析发现BNST^AVP神经元接受的VGLUT1⁺兴奋性输入减少(图2o-q)，提示突触连接异常导致AVP能环路功能受损。

环路功能验证
钙成像显示，野生型小鼠BNST^AVP纤维在社交互动时激活强度增加2.1倍，攻击行为时达3.4倍(图4f,n)。而突变小鼠的AVP0.3信号在社交时仅达野生型的63%(图7j)，攻击时仅52%(图7r)，证实AVP释放不足。

行为挽救实验
选择性激活LS区AVPR1a使突变小鼠社会偏好指数从-0.1提升至0.4(图8f)，而激活AVPR1b使攻击次数增加3倍(图8i)。相反，在野生型小鼠中，抑制AVPR1a完全阻断社交行为，抑制AVPR1b则特异性消除攻击行为(补充图8d-e)。

这项研究首次阐明了AVP通过BNST-LS通路以受体特异性方式调控不同社交行为的机制。其重要意义在于：1) 揭示了ASD模型中存在特异的AVP能环路损伤；2) 发现AVPR1a与AVPR1b在行为调控中的功能分离现象；3) 为ASD的精准治疗提供了新靶点——通过选择性调节特定AVP受体亚型，有望改善社交缺陷而不加剧攻击行为。研究采用的AVP生物传感器和环路特异性操控策略，也为神经精神疾病的机制研究提供了方法论范例。