衰老大鼠脉络丛通过高代谢活性维持稳定的脑脊液分泌

本研究针对衰老过程中脑脊液(CSF)分泌功能是否衰退这一关键问题，通过多组学联合分析揭示了老年大鼠脉络丛(choroid plexus)维持高代谢活性的分子机制。研究人员采用颅内压监测、同位素示踪等前沿技术，首次证实衰老个体脉络丛形态、转运蛋白表达及线粒体功能均保持稳定，为神经退行性疾病中脑废物清除障碍提供了新见解。

　　

随着年龄增长，大脑清除代谢废物的能力逐渐下降，这与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生密切相关。作为脑脊液(CSF)的主要生产者，脉络丛(choroid plexus)的功能变化直接影响着脑内废物清除效率。然而，关于衰老是否会导致脉络丛功能衰退，科学界长期存在争议——有的研究认为CSF分泌会随年龄下降，有的则报告保持稳定甚至增加。这种争议源于缺乏系统性研究，特别是对脉络丛代谢活性与CSF分泌关系的深入探索。

哥本哈根大学健康与医学科学院的研究团队在《Nature Communications》发表的重要工作，通过多维度分析给出了明确答案。研究人员建立了涵盖6个年龄段(1-24月龄)的雄性Wistar大鼠模型，结合颅内压(ICP)监测、¹³C同位素示踪、高分辨率呼吸测量等先进技术，首次揭示了衰老过程中脉络丛功能维持的分子基础。

关键技术包括：1) 跨年龄组CSF分泌率定量分析(ventriculo-cisternal灌注技术)；2) 转录组测序(RNAseq)解析基因表达谱；3) 透射电镜(TEM)超微结构观察；4) [U-¹³C]葡萄糖代谢流分析；5) 线粒体氧化磷酸化功能检测(Oxygraph-2k系统)。

脑含水量随成熟度下降但在衰老过程中保持稳定
通过湿重-干重法测定发现，1月龄幼鼠脑含水量(79.8%)显著高于其他组(P<0.001)，6月龄后稳定在76.5%左右。与之对应，颅内压监测显示除幼鼠组(2.50±0.39 mmHg)外，3-24月龄大鼠ICP维持在3.22-4.28 mmHg间无显著差异。

CSF分泌与吸收能力在衰老中保持稳定
采用侧脑室灌注荧光右旋糖酐技术发现，1月龄大鼠CSF分泌率(4.37±0.15 μl/min)显著低于成年组(P<0.05)，3-18月龄稳定在6.41-7.51 μl/min，仅在24月龄出现轻微下降(5.94±0.28 μl/min)。CSF流出阻力(R_out)在各年龄段均保持0.58-0.74 mmHg/min/μl的稳定水平。

衰老脉络丛无形态学重塑
透射电镜显示，从1月龄到24月龄，脉络丛上皮细胞始终维持立方形态，微绒毛长度(1.37-1.58 μm)、紧密连接结构等均无显著改变。Western blot证实水通道蛋白1(AQP1)、Na⁺/K⁺-ATPase等关键转运蛋白表达量稳定。

转录组分析揭示代谢相关基因稳定性
RNAseq将年龄组分为三类：幼年组(1M)、成年组(3-12M)和老年组(18-24M)。差异表达的1072个基因中，代谢过程相关基因占12%，其表达在1月龄后趋于稳定。转运蛋白基因(如NKCC1、AE2)呈现幼年到成年的适度上调，但无衰老相关下降。

脉络丛维持高代谢率贯穿整个衰老过程
同位素示踪显示，3月龄大鼠脉络丛的柠檬酸循环比率(3.75±0.11)显著高于大脑皮层(0.95±0.12)等组织(P<0.05)。1月龄代谢活性略高，但3-24月龄保持稳定，24月龄仍达3.39±0.12。线粒体呼吸测量证实，最大氧化磷酸化能力(Oxphos_max)在各年龄段均维持在121-138 pmol/s·mg水平。

这项研究首次系统证实，健康衰老过程中脉络丛通过维持高代谢活性和线粒体功能，保障了CSF分泌系统的稳定运行。这一发现对理解神经退行性疾病的发病机制具有重要意义——当脉络丛功能真正开始衰退时，可能标志着从生理性衰老向病理性衰老的转折。研究为开发靶向脉络丛的治疗策略提供了理论依据，提示增强其代谢活性或成为延缓认知衰退的新途径。

特别值得注意的是，该研究采用的跨学科方法整合了从整体动物生理到分子代谢的多层次分析，为衰老研究建立了新范式。作者Sara D. Lolansen等强调，未来需要进一步探究性别差异及病理状态下脉络丛功能的变化规律，这些发现或将改写我们对脑衰老机制的认识。