全基因组关联研究揭示牙髓及根尖周疾病的免疫遗传学机制

本研究针对全球高发的牙髓及根尖周疾病（K04），通过芬兰FinnGen队列48.5万人的全基因组关联分析（GWAS），鉴定出15个显著关联位点，包括HORMAD2基因区域和HLA-II类基因簇。研究发现DRB1 * 04:01等HLA等位基因独立于自身免疫疾病影响患病风险，并通过eQTL分析揭示MTMR3等基因的调控机制。该成果发表于《Nature Communications》，为理解口腔感染免疫调控提供新视角，同时建立牙髓疾病与心血管风险的遗传关联。

　　

牙髓和根尖周疾病（ICD-10代码K04）是全球最常见的健康问题之一，超过80%的成年人深受其扰。这些疾病不仅导致剧烈疼痛和牙齿缺失，还与心血管疾病、糖尿病等全身性疾病存在显著关联。然而，人们对这些常见口腔感染的遗传基础知之甚少。虽然已知基质金属蛋白酶（MMP）和热休克蛋白（HSP）等基因可能与疾病相关，但此前仅有一项针对根尖周炎的GWAS研究且未发现显著位点。这种知识空白限制了我们对疾病机制的理解和精准预防策略的开发。

赫尔辛基大学（University of Helsinki）的研究团队通过整合芬兰国家健康登记系统和FinnGen生物库的基因型数据，开展了一项开创性研究。研究人员分析了485,230名参与者的数据，其中132,124例确诊为牙髓或根尖周疾病。研究采用三阶段设计：首先在FinnGen发现队列中进行GWAS，随后在芬兰COROGENE、NFBC1966/1986队列和爱沙尼亚生物库（EstBB）中进行验证，最后通过功能基因组学分析阐明分子机制。

关键技术包括：1）基于ICD-10诊断代码的表型分类；2）REGENIE软件进行全基因组关联分析；3）SuSiE方法精细定位显著位点；4）HIBAG算法推算HLA等位基因；5）eQTL和pQTL分析揭示基因调控网络；6）LDSC评估遗传相关性。所有分析均校正年龄、性别和基因型批次效应。

主要研究结果

GWAS揭示染色体22和HLA区域的关键关联
分析鉴定出22个显著位点，其中染色体22q13.1区域的rs9614155（近HORMAD2基因）关联最强（p=2.77×10^-21）。该位点与MTMR3基因表达相关，后者通过调节自噬影响炎症反应。HLA-II类区域（6p21.32）的rs9270664与牙髓炎显著相关（p=5.38×10^-12），调控HLA-DRB1和HLA-DQA1表达。

HLA等位基因的独立效应
DRB1 * 04:01（频率9%）使疾病风险增加45%（p=3.05×10^-5），且该效应不受45种自身免疫疾病的影响。保护性等位基因A*32:01（频率4%）使风险降低38%。KIR基因分析发现2DL5和3DS1与牙髓炎相关，但未能在验证队列中重复。

功能机制解析
eQTL分析显示显著SNP调控LIF（白血病抑制因子）和MHC-II类分子的表达。基因本体（GO）分析富集到"肽抗原-MHC-II类蛋白复合物组装"等通路（p<10^-11）。蛋白质定量性状位点（pQTL）分析发现关联SNP影响9种血浆蛋白水平。

临床与公共卫生意义
研究发现牙髓疾病具有中等遗传度（h²=0.017-0.021），与疼痛（r_g=0.63）、心血管疾病（r_g=0.39）和吸烟（r_g=0.44）存在强遗传相关性。这为解释口腔-全身疾病关联提供了分子依据。

这项研究首次系统阐明了牙髓及根尖周疾病的遗传架构，揭示免疫调节异常是核心发病机制。发现的HORMAD2-MTMR3-LIF基因簇和HLA-II类变异为开发新型诊疗靶点奠定基础，同时强调口腔感染监测对心血管疾病预防的重要性。研究成果为未来开展风险预测和精准干预提供了重要科学依据。